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13.13: Selectinas - Biología


La última gran familia de moléculas de adhesión celular que se comenta son las selectinas. De hecho, el nombre de la familia se basa en lectina, un término genérico para las proteínas que se unen a los azúcares. Las selectinas, como las cadherinas y las moléculas de IgSF, son glicoproteínas modulares que atraviesan la membrana una vez. Desde el extremo C al extremo N, las selectinas están compuestas por un dominio citoplasmático relativamente corto, un dominio transmembrana único, una serie de CR (repetición de consenso) o dominios estructurales (de 2 en L-selectina a 9 en P-selectina) , un dominio similar a EGF (factor de crecimiento epidérmico) y un dominio similar a lectina. El dominio de tipo lectina se une a un oligosacárido bastante específico compuesto de ácido siálico, galactosa, GlcNAc y fucosa, de los cuales el ácido siálico y la fucosa son los más importantes para el reconocimiento. La adhesión mediada por selectina es un Ca2+ proceso dependiente.

La L-selectina, que se encuentra en los leucocitos, fue la primera que se descubrió, en virtud de un fenómeno interesante llamado homing de linfocitos, en el que los linfocitos se extraían de varios ganglios linfáticos periféricos, se marcaban y luego se inyectaban de nuevo en el animal.

Estos linfocitos volverían a migrar a los tejidos de los que se derivaron sin tener en cuenta el lugar de la reinyección. Las otras dos selectinas conocidas son E-selectina, que se expresa principalmente en células endoteliales, y P-selectina, que se expresa en plaquetas y células endoteliales. El ligando mejor caracterizado para selectinas es PSGL-1, llamado creativamente ligando -1 de glicoproteína de P-selectina. Tanto la selectina E como la P son una parte importante de la respuesta inflamatoria, ya que median la invasión de neutrófilos del torrente sanguíneo al área de la lesión (Figura ( PageIndex {17} )).


13.13: Selectinas - Biología

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13.2 Base cromosómica de los trastornos hereditarios

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describe cómo se crea un cariograma.
  • Explicar cómo la no disyunción conduce a trastornos en el número de cromosomas.
  • Comparar los trastornos que causa la aneuploidía.
  • Describir cómo ocurren los errores en la estructura cromosómica a través de inversiones y translocaciones.

Los trastornos hereditarios pueden surgir cuando los cromosomas se comportan de manera anormal durante la meiosis. Podemos dividir los trastornos cromosómicos en dos categorías: anomalías en el número de cromosomas y reordenamientos estructurales cromosómicos. Debido a que incluso los segmentos cromosómicos pequeños pueden abarcar muchos genes, los trastornos cromosómicos son característicamente dramáticos y, a menudo, fatales.

Identificación de cromosomas

El aislamiento cromosómico y la observación microscópica forman la base de la citogenética y es el método principal mediante el cual los médicos detectan anomalías cromosómicas en humanos. Un cariotipo es el número y apariencia de los cromosomas e incluye su longitud, patrón de bandas y posición del centrómero. Para obtener una vista del cariotipo de un individuo, los citólogos fotografían los cromosomas y luego cortan y pegan cada cromosoma en una tabla o cariograma. Otro nombre es un ideograma (Figura 13.5).

En una especie determinada, podemos identificar los cromosomas por su número, tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas. En un cariotipo humano, los autosomas o "cromosomas corporales" (todos los cromosomas no sexuales) generalmente se organizan en orden aproximado de tamaño, desde el más grande (cromosoma 1) hasta el más pequeño (cromosoma 22). Los cromosomas X e Y no son autosomas. Sin embargo, el cromosoma 21 es en realidad más corto que el cromosoma 22. Los investigadores descubrieron esto después de nombrar el síndrome de Down como trisomía 21, lo que refleja cómo esta enfermedad resulta de poseer un cromosoma 21 adicional (tres en total). No queriendo cambiar el nombre de esta importante enfermedad, los científicos conservaron la numeración del cromosoma 21 a pesar de describir que tiene el conjunto de cromosomas más corto. Podemos designar los "brazos" cromosómicos que se proyectan desde cualquier extremo del centrómero como cortos o largos, dependiendo de sus longitudes relativas. Abreviamos el brazo corto pag (para "petite") mientras que abreviamos el brazo largo q (porque sigue a "p" alfabéticamente). Los números subdividen y denotan cada brazo. Usando este sistema de nombres, podemos describir las ubicaciones de los cromosomas de manera consistente en la literatura científica.

Conexión profesional

Los genetistas utilizan cariogramas para identificar aberraciones cromosómicas

Aunque nos referimos a Mendel como el "padre de la genética moderna", realizó sus experimentos sin ninguna de las herramientas que los genetistas de hoy emplean habitualmente. Una de estas técnicas citológicas poderosas es el cariotipo, un método en el que los genetistas pueden identificar rasgos caracterizados por anomalías cromosómicas de una sola célula. Para observar el cariotipo de un individuo, un genetista primero recolecta las células de una persona (como glóbulos blancos) de una muestra de sangre u otro tejido. En el laboratorio, estimula las células aisladas para que comiencen a dividirse activamente. Luego, el genetista aplica la colchicina química a las células para detener los cromosomas condensados ​​en metafase. Luego, el genetista induce la inflamación de las células usando una solución hipotónica para que los cromosomas se separen. Finalmente, el genetista conserva la muestra en un fijador y la aplica a un portaobjetos.

Luego, el genetista tiñe los cromosomas con uno de varios tintes para visualizar mejor los patrones de bandas distintos y reproducibles de cada par de cromosomas. Después de la tinción, el genetista observa los cromosomas mediante microscopía de campo claro. Una opción de tinción común es la tinción de Giemsa. La tinción de Giemsa da como resultado aproximadamente 400 a 800 bandas (de ADN muy enrollado y proteínas condensadas) dispuestas a lo largo de los 23 pares de cromosomas. Un genetista experimentado puede identificar cada banda. Además de los patrones de bandas, los genetistas identifican aún más los cromosomas en función del tamaño y la ubicación del centrómero. Para obtener la descripción clásica del cariotipo en el que los pares de cromosomas homólogos se alinean en orden numérico del más largo al más corto, el genetista obtiene una imagen digital, identifica cada cromosoma y ordena manualmente los cromosomas en este patrón (Figura 13.5).

En su forma más básica, el cariograma puede revelar anomalías genéticas en las que un individuo tiene demasiados o muy pocos cromosomas por célula. Ejemplos de esto son el síndrome de Down, que se identifica por una tercera copia del cromosoma 21, y el síndrome de Turner, que se caracteriza por la presencia de un solo cromosoma X en las mujeres en lugar de los dos normales. Los genetistas también pueden identificar grandes supresiones o inserciones de ADN. Por ejemplo, los genetistas pueden identificar el síndrome de Jacobsen, que involucra rasgos faciales distintivos, así como defectos cardíacos y hemorrágicos, mediante una deleción en el cromosoma 11. Finalmente, el cariotipo puede identificar translocaciones, que ocurren cuando un segmento de material genético se rompe de un cromosoma y se vuelve a unir a otro cromosoma oa una parte diferente del mismo cromosoma. Las translocaciones están implicadas en ciertos cánceres, incluida la leucemia mielógena crónica.

Durante la vida de Mendel, la herencia era un concepto abstracto que solo se podía inferir realizando cruces y observando los rasgos que expresaba la descendencia. Al observar un cariograma, los genetistas actuales pueden visualizar la composición cromosómica de un individuo para confirmar o predecir anomalías genéticas en la descendencia, incluso antes del nacimiento.

Trastornos del número de cromosomas

De todos los trastornos cromosómicos, las anomalías en el número de cromosomas son las más identificables en un cariograma. Los trastornos del número de cromosomas incluyen la duplicación o pérdida de cromosomas completos, así como cambios en el número de juegos completos de cromosomas. Son causadas por la no disyunción, que ocurre cuando los pares de cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan durante la meiosis. La sinapsis desalineada o incompleta, o una disfunción del aparato del huso que facilita la migración de los cromosomas, pueden causar una no disyunción. El riesgo de que se produzca una no disyunción aumenta con la edad de los padres.

La no disyunción puede ocurrir durante la meiosis I o II, con resultados diferentes (figura 13.6). Si los cromosomas homólogos no se separan durante la meiosis I, el resultado son dos gametos que carecen de ese cromosoma en particular y dos gametos con dos copias cromosómicas. Si las cromátidas hermanas no se separan durante la meiosis II, el resultado es un gameto que carece de ese cromosoma, dos gametos normales con una copia cromosómica y un gameto con dos copias cromosómicas.

Conexión visual

¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la no disyunción es verdadera?

  1. La no disyunción solo da como resultado gametos con cromosomas n + 1 o n – 1.
  2. La no disyunción que ocurre durante la meiosis II da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
  3. La no disyunción durante la meiosis I da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
  4. La no disyunción siempre da como resultado cuatro tipos diferentes de gametos.

Aneuploidía

Los científicos llaman euploide a un individuo con el número apropiado de cromosomas para su especie. En los seres humanos, la euploidía corresponde a 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales. Un individuo con un error en el número de cromosomas se describe como aneuploide, un término que incluye monosomía (perder un cromosoma) o trisomía (ganar un cromosoma extraño). Los cigotos humanos monosómicos que carecen de una copia de un autosoma invariablemente no se desarrollan hasta el nacimiento porque carecen de genes esenciales. Esto subraya la importancia de la "dosis de genes" en humanos. La mayoría de las trisomías autosómicas tampoco se desarrollan hasta el nacimiento; sin embargo, las duplicaciones de algunos cromosomas más pequeños (13, 15, 18, 21 o 22) pueden dar como resultado una descendencia que sobrevive durante varias semanas o muchos años. Los individuos trisómicos sufren un tipo diferente de desequilibrio genético: un exceso en la dosis de genes. Los individuos con un cromosoma adicional pueden sintetizar una gran cantidad de productos génicos que ese cromosoma codifica. Esta dosis adicional (150 por ciento) de genes específicos puede conducir a una serie de desafíos funcionales y, a menudo, impide el desarrollo. La trisomía más común entre los nacimientos viables es la del cromosoma 21, que corresponde al síndrome de Down. La baja estatura y los dedos atrofiados, las distinciones faciales que incluyen un cráneo ancho y una lengua grande y retrasos significativos en el desarrollo caracterizan a las personas con este trastorno hereditario. Podemos correlacionar la incidencia del síndrome de Down con la edad materna. Las mujeres mayores tienen más probabilidades de quedar embarazadas de fetos portadores del genotipo de la trisomía 21 (Figura 13.7).

Enlace al aprendizaje

Visualice la adición de un cromosoma que conduce al síndrome de Down en esta simulación de video.

Poliploidía

Llamamos poliploide a un individuo con más del número correcto de conjuntos de cromosomas (dos para las especies diploides). Por ejemplo, fertilizar un óvulo diploide anormal con un espermatozoide haploide normal produciría un cigoto triploide. Los animales poliploides son extremadamente raros, con solo unos pocos ejemplos entre los gusanos planos, crustáceos, anfibios, peces y lagartos. Los animales poliploides son estériles porque la meiosis no puede proceder normalmente y en su lugar produce principalmente células hijas aneuploides que no pueden producir cigotos viables. En raras ocasiones, los animales poliploides pueden reproducirse asexualmente por haplodiploidía, en la que un huevo no fertilizado se divide mitóticamente para producir descendencia. En contraste, la poliploidía es muy común en el reino vegetal y las plantas poliploides tienden a ser más grandes y más robustas que las euploides de su especie (Figura 13.8).

No disyunción de los cromosomas sexuales en humanos

Los seres humanos muestran efectos deletéreos dramáticos con las trisomías y monosomías autosómicas. Por lo tanto, puede parecer contradictorio que las mujeres y los hombres humanos puedan funcionar normalmente, a pesar de tener diferentes números del cromosoma X. En lugar de una ganancia o pérdida de autosomas, ocurren variaciones en el número de cromosomas sexuales con efectos relativamente leves. En parte, esto sucede debido a la inactivación del proceso molecular X. En las primeras etapas del desarrollo, cuando los embriones de mamíferos femeninos constan de unos pocos miles de células (en relación con los billones del recién nacido), un cromosoma X en cada célula se inactiva al condensarse firmemente en una estructura inactiva (inactiva) o un cuerpo de Barr. La posibilidad de que un cromosoma X (de origen materno o paterno) se inactive en cada célula es aleatoria, pero una vez que esto ocurre, todas las células derivadas de ese cromosoma X inactivo o cuerpo de Barr. Mediante este proceso, las hembras compensan su doble dosis genética de cromosoma X. En los gatos denominados “carey”, observamos la inactivación del X embrionario como variedad de colores (Figura 13.9). Las hembras que son heterocigotas para un gen de color de pelaje ligado al cromosoma X expresarán uno de dos colores de pelaje diferentes en diferentes regiones de su cuerpo, correspondiente al cromosoma X que inactive en el progenitor de células embrionarias de esa región.

Una persona que tenga un número anormal de cromosomas X inactivará todos los cromosomas X menos uno en cada una de sus células. Sin embargo, incluso los cromosomas X inactivados continúan expresando algunos genes, y los cromosomas X deben reactivarse para la maduración adecuada de los ovarios femeninos. Como resultado, las anomalías cromosómicas X generalmente ocurren con defectos físicos y mentales leves, así como esterilidad. Si el cromosoma X está ausente por completo, el individuo no se desarrollará en el útero.

Los científicos han identificado y caracterizado varios errores en el número de cromosomas sexuales. Los individuos con tres cromosomas X, triplo-X, son fenotípicamente femeninos pero expresan retrasos en el desarrollo y fertilidad reducida. El genotipo XXY, correspondiente a un tipo de síndrome de Klinefelter, corresponde a individuos fenotípicamente masculinos con testículos pequeños, senos agrandados y vello corporal reducido. Existen tipos más complejos de síndrome de Klinefelter en los que el individuo tiene hasta cinco cromosomas X. En todos los tipos, cada cromosoma X, excepto uno, se inactiva para compensar el exceso de dosis genética. Vemos esto como varios cuerpos de Barr en cada núcleo celular. El síndrome de Turner, caracterizado como un genotipo X0 (es decir, un solo cromosoma sexual), corresponde a un individuo fenotípicamente femenino con baja estatura, piel palmeada en la región del cuello, problemas auditivos y cardíacos y esterilidad.

Duplicaciones y eliminaciones

Además de perder o ganar un cromosoma completo, un segmento cromosómico puede duplicarse o perderse. Las duplicaciones y deleciones a menudo producen descendencia que sobrevive pero presenta anomalías físicas y mentales. Los segmentos cromosómicos duplicados pueden fusionarse con los cromosomas existentes o pueden estar libres en el núcleo. Cri-du-chat (del francés "llanto del gato") es un síndrome que ocurre con anomalías del sistema nervioso y características físicas identificables que resultan de una deleción de la mayoría de 5p (el brazo pequeño del cromosoma 5) (Figura 13.10) . Los bebés con este genotipo emiten un llanto agudo característico en el que se basa el nombre del trastorno.

Reordenamientos estructurales cromosómicos

Los citólogos han caracterizado numerosos reordenamientos estructurales en los cromosomas, pero las inversiones y translocaciones cromosómicas son las más comunes. Podemos identificar ambos durante la meiosis mediante el emparejamiento adaptativo de cromosomas reorganizados con sus homólogos anteriores para mantener la alineación genética adecuada. Si los genes de dos homólogos no están orientados correctamente, un evento de recombinación podría resultar en la pérdida de genes de un cromosoma y la obtención de genes en el otro. Esto produciría gametos aneuploides.

Inversiones cromosómicas

Una inversión cromosómica es el desprendimiento, la rotación de 180 ° y la reinserción de parte de un cromosoma. Las inversiones pueden ocurrir en la naturaleza como resultado de la cizalladura mecánica o de la acción de elementos transponibles (secuencias especiales de ADN capaces de facilitar el reordenamiento de los segmentos cromosómicos con la ayuda de enzimas que cortan y pegan secuencias de ADN). A menos que interrumpan la secuencia de un gen, las inversiones solo cambian la orientación de los genes y es probable que tengan efectos más leves que los errores aneuploides. Sin embargo, la orientación genética alterada puede resultar en cambios funcionales porque los reguladores de la expresión genética podrían moverse fuera de posición con respecto a sus objetivos, causando niveles aberrantes de productos génicos.

Una inversión puede ser pericéntrica e incluir el centrómero, o paracéntrica y ocurrir fuera del centrómero (Figura 13.11). Una inversión pericéntrica que es asimétrica con respecto al centrómero puede cambiar las longitudes relativas de los brazos cromosómicos, lo que hace que estas inversiones sean fácilmente identificables.

Cuando un cromosoma homólogo sufre una inversión pero el otro no, el individuo es un heterocigoto de inversión. Para mantener la sinapsis punto por punto durante la meiosis, un homólogo debe formar un bucle y el otro homólogo debe moldearse a su alrededor. Aunque esta topología puede garantizar que los genes se alineen correctamente, también obliga a los homólogos a estirarse y puede ocurrir con regiones de sinapsis imprecisas (figura 13.12).

Conexión Evolution

La inversión del cromosoma 18

No todos los reordenamientos estructurales de los cromosomas producen individuos no viables, dañados o infértiles.En raras ocasiones, tal cambio puede resultar en la evolución de nuevas especies. De hecho, una inversión pericéntrica en el cromosoma 18 parece haber contribuido a la evolución humana. Esta inversión no está presente en nuestros parientes genéticos más cercanos, los chimpancés. Los seres humanos y los chimpancés se diferencian citogenéticamente por inversiones pericéntricas en varios cromosomas y por la fusión de dos cromosomas separados en los chimpancés que corresponden al cromosoma dos en los seres humanos.

Los científicos creen que la inversión pericéntrica del cromosoma 18 ocurrió en los primeros humanos después de su divergencia de un ancestro común con los chimpancés hace aproximadamente cinco millones de años. Los investigadores que caracterizan esta inversión han sugerido que aproximadamente 19.000 bases de nucleótidos se duplicaron en 18p, y la región duplicada se invirtió y reinsertó en el cromosoma 18 de un ser humano ancestral.

Una comparación de genes humanos y chimpancés en la región de esta inversión indica que dos genes:ROCK1 y USP14—Que son adyacentes en el cromosoma 17 del chimpancé (que corresponde al cromosoma 18 humano) están posicionados más distantes en el cromosoma 18 humano. Esto sugiere que uno de los puntos de ruptura de inversión ocurrió entre estos dos genes. Curiosamente, los humanos y los chimpancés expresan USP14 en distintos niveles en tipos de células específicos, incluidas las células corticales y los fibroblastos. Quizás la inversión del cromosoma 18 en un ser humano ancestral reposicionó genes específicos y restableció sus niveles de expresión de una manera útil. Porque ambos ROCK1 y USP14 codifican enzimas celulares, un cambio en su expresión podría alterar la función celular. No sabemos cómo contribuyó esta inversión a la evolución de los homínidos, pero parece ser un factor significativo en la divergencia entre los humanos y otros primates. 1

Translocaciones

Una translocación ocurre cuando un segmento cromosómico se disocia y se vuelve a unir a un cromosoma no homólogo diferente. Las translocaciones pueden ser benignas o tener efectos devastadores dependiendo de cómo se alteren las posiciones de los genes con respecto a las secuencias reguladoras. En particular, se han producido traslocaciones específicas con varios cánceres y con esquizofrenia. Las translocaciones recíprocas resultan del intercambio de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas no homólogos, de modo que no hay ganancia o pérdida de información genética (figura 13.13).


¿Patogenia de la congestión venosa crónica en la piel?

Creo que el CVC no puede provocar principalmente insuficiencia cardíaca. Así que pensemos ahora en su patogenia en la piel.

Creo que la patogenia es así.

  • dilatación de venas y capilares debido a un drenaje venoso deficiente
  • flujo reducido de sangre de un tejido
  • proceso pasivo
  • $ a $ aumento local en los volúmenes de sangre
  • $ a $ aumento local de la presión venosa
  • patológico
  • $ a $ escasez de oxígeno y acumulación de desechos metabólicos
  • $ a $ cambios estructurales en la microvasculatura
  • $ a $ aumento de la permeabilidad venosa% característica de la inflamación aguda
  • $ a $ aumento del tamaño del calibre venoso
  • $ a $ emigración de leucocitos
  • Acumulación de $ a $ en el lugar de la lesión
  • activación de la inflamación aguda
  • $ a $ proteína en el espacio extravascular
  • $ a $ aumento de la viscosidad de la sangre
  • $ a $ estasis de sangre desoxigenada
  • $ a $ tejido congestionado
  • $ a $ leucocitos se mueven a la pared endotelial (selectinas)
  • $ a $ rollo
  • $ to $ adhere (integrina para detener)
  • $ a $ migrar
  • $ to $ disky piel rojiza azulada (cianótica)
  • $ a $ curación a través de la fibrosis
  • $ a $ cicatriz
  • Causas: trombosis venosa compresión venosa insuficiencia cardíaca

No estoy seguro del papel de los leucocitos exactamente en este proceso. No estoy seguro de si juegan un papel importante en la formación de piel cianótica. Creo que el resultado se debe principalmente al aumento de la permeabilidad vascular y su sangre desoxigenada en el espacio extracelular.

¿Cuál es la patogenia correcta de la congestión venosa crónica en la piel?


Deriva genética vs. Flujo de genes vs. Seleccion natural

Deriva genética

Es un cambio en la frecuencia de los alelos que se produce mediante un muestreo aleatorio. La frecuencia alélica es la proporción de individuos portadores de un alelo particular en una población. En otras palabras, es un cambio en la composición del acervo genético de una población que se produce por casualidad.

Ejemplo: En una población de diez pájaros verdes y diez pájaros amarillos, todos tienen las mismas posibilidades de aparearse con éxito para producir el mismo número de crías. Por alguna razón, los pájaros amarillos se aparearon con más éxito que los verdes. La nueva generación tiene, por ejemplo, 13 pájaros amarillos y 9 pájaros verdes. Como el número de pájaros amarillos es mayor que el número de pájaros verdes, existe una mayor probabilidad de que los pájaros amarillos se crucen para dar lugar a más descendencia en comparación con los pájaros verdes. Así, se observa un aumento en la población de aves amarillas.

Hay dos mecanismos que pueden dar lugar a una deriva genética.

Efecto de cuello de botella: Un efecto drástico (como una calamidad natural) que puede causar un cambio drástico en las frecuencias de los alelos debido a la reducción del tamaño de la población, conducirá a una representación excesiva de ciertos alelos en la población. Este tamaño de la población se reducirá aún más, ya que el mestizaje entre los supervivientes puede aumentar las posibilidades de homocigosidad de un alelo que puede tener un efecto deletéreo.

Efecto fundador: Cuando los individuos de una población migran a una nueva área geográfica aislada (que no está habitada por ninguna otra población) para constituir el acervo genético de esa área. Estos nuevos individuos forman el acervo genético y son una representación de la población original en el nuevo hábitat, pero en una proporción menor.

Flujo de genes

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Es un cambio en la frecuencia de los alelos provocado por la transferencia de alelos o gametos de una población a otra. Cuando los individuos migran de una población a otra, se introducen nuevos alelos en el acervo genético de esa población, lo que provoca un cambio en la frecuencia de alelos de esa población.

Ejemplo: Cuando los soldados estadounidenses emigraron a Vietnam durante la Guerra de Vietnam, tuvieron hijos con las mujeres vietnamitas allí, introduciendo sus genes en el acervo genético de la población vietnamita.

Seleccion natural

Es un proceso mediante el cual un alelo particular de una característica física se vuelve más o menos común en una población durante unas pocas generaciones. Las características físicas que proporcionan una ventaja adaptativa se seleccionan y se vuelven más comunes en la población a lo largo de generaciones.

Ejemplo: Antes de la Revolución Industrial, la polilla moteada era bastante rara en el Reino Unido. Durante la Revolución Industrial, los árboles sobre los que descansaban estas polillas estaban cubiertos de hollín. Esto resultó en una mejor oportunidad de supervivencia de estas polillas para reproducirse de manera eficiente, lo que resultó en un aumento significativo de la población de estas polillas.

Diferencia entre deriva genética y selección natural

► La selección natural sólo explica los cambios positivos en el genoma que pueden dar a su poseedor una ventaja adaptativa. La deriva genética explica todos los cambios en el genoma que pueden ser ventajosos, perjudiciales o que pueden no tener ningún efecto sobre su poseedor.

► La selección natural generalmente se impulsa como respuesta a los desafíos ambientales de un organismo. La deriva genética, por otro lado, es completamente aleatoria y se basa únicamente en la suerte.

► La selección natural siempre dará como resultado la selección de alelos que dan una ventaja a su poseedor, mientras que la deriva genética puede causar la eliminación de genes ventajosos en las siguientes generaciones.

► La deriva genética está influenciada en gran medida por el tamaño de la población, mientras que la selección natural no.

► La deriva genética a veces puede conducir a la reducción de variaciones genéticas, o algunas veces puede ser responsable de introducir variación genética en una población. La selección natural siempre dará como resultado la introducción de más variaciones genéticas en una población.

Diferencia entre deriva genética y flujo de genes

► Si bien, la migración de alelos se observa en el efecto fundador, cabe señalar que a diferencia del flujo de genes, donde los individuos migran de una población a otra, los individuos de una población migran a una región geográfica que no está habitada por ninguna otra. población.

► Generalmente se requiere un flujo genético constante para reducir la variación genética en una población, es decir, aumenta esa homogeneidad entre las dos poblaciones en las que se mantiene un flujo genético constante. La deriva genética, por otro lado, puede o no reducir la variación genética.

Diferencia entre flujo genético y selección natural

► La selección natural se esfuerza por provocar la especiación (dar lugar a una nueva especie) aumentando las variaciones genéticas en la población, mientras que generalmente se requiere un flujo de genes constante entre dos poblaciones para mantener la homogeneidad de los alelos en la población.

A pesar de las diferencias en sus mecanismos, estos procesos ocurren constante y simultáneamente en la naturaleza para impulsar la evolución hacia adelante.

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Integración con otros tipos de datos

La integración de datos de RNA-seq con otros tipos de datos de todo el genoma (Fig. 1c) nos permite conectar la regulación de la expresión génica con aspectos específicos de la fisiología molecular y la genómica funcional. Los análisis integradores que incorporan datos de RNA-seq como lectura de expresión génica primaria que se compara con otros experimentos genómicos son cada vez más frecuentes. A continuación, discutimos algunos de los desafíos adicionales que plantean dichos análisis.

Secuencia ADN

La combinación de secuenciación de ARN y ADN se puede usar para varios propósitos, como el descubrimiento de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), análisis de edición de ARN o mapeo de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL). En un experimento de eQTL típico, los perfiles de genotipo y transcriptoma se obtienen del mismo tipo de tejido en un número relativamente grande de individuos (& gt50) y luego se detectan las correlaciones entre el genotipo y los niveles de expresión. Estas asociaciones pueden desentrañar la base genética de rasgos complejos como la altura [121], la susceptibilidad a enfermedades [122] o incluso las características de la arquitectura del genoma [123, 124]. Grandes estudios de eQTL han demostrado que la variación genética afecta la expresión de la mayoría de los genes [125-128].

RNA-seq tiene dos ventajas principales sobre las tecnologías basadas en matrices para detectar eQTL. Primero, puede identificar variantes que afectan el procesamiento de la transcripción. En segundo lugar, se lee que los SNP heterocigotos superpuestos pueden mapearse en cromosomas maternos y paternos, lo que permite la cuantificación de la expresión específica de alelos dentro de un individuo [129]. Las señales específicas de alelos proporcionan información adicional acerca de un efecto genético en la transcripción, y recientemente se han puesto a disposición varios métodos computacionales que aprovechan estas señales para aumentar la potencia de la cartografía de asociación [130-132]. Un desafío de este enfoque es la carga computacional, ya que es necesario probar miles de millones de asociaciones gen-SNP mediante bootstrapping o enfoques basados ​​en permutación [133] que se utilizan con frecuencia [134, 135]. Muchos estudios se han centrado en probar solo SNP en el cis región que rodea al gen en cuestión, y recientemente se han desarrollado enfoques computacionalmente eficientes para permitir un mapeo extremadamente rápido de los eQTL en todo el genoma [136]. Además, la combinación de RNA-seq y la re-secuenciación se puede utilizar tanto para eliminar falsos positivos al inferir genes de fusión [88] como para analizar alteraciones en el número de copias [137].

Metilación del ADN

La metilación del ADN por pares y la integración de la secuencia del ARN, en su mayor parte, ha consistido en el análisis de la correlación entre los DEG y los patrones de metilación [138-140]. Se han intentado modelos lineales generales [141-143], modelos de regresión logística [143] y modelo empírico de Bayes [144], entre otros enfoques de modelado. Sin embargo, las correlaciones estadísticamente significativas que se observaron explicaron efectos relativamente pequeños. Un cambio interesante de centrarse en las correlaciones de metilación de genes individuales-CpG es utilizar un enfoque basado en la interacción de red para analizar RNA-seq en relación con la metilación del ADN. Este enfoque identifica uno o más conjuntos de genes (también llamados módulos) que tienen expresión diferencial coordinada y metilación diferencial [145].

Características de la cromatina

La combinación de datos de secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) y RNA-seq y factor de transcripción (TF) se puede utilizar para eliminar falsos positivos en el análisis de ChIP-seq y sugerir el efecto activador o represivo de un TF en sus genes diana. Por ejemplo, BETA [146] utiliza la expresión génica diferencial en combinación con picos de experimentos ChIP-seq para llamar objetivos TF. Además, se han utilizado experimentos de ChIP-seq que implican modificaciones de histonas para comprender el papel general de estos cambios epigenómicos en la expresión génica [147, 148]. Otros enfoques integradores de secuenciación de RNA-ChIP se revisan en [149]. La integración de datos de cromatina abiertos, como los de FAIRE-seq y DNase-seq con RNA-seq, se ha limitado principalmente a verificar el estado de expresión de genes que se superponen a una región de interés [150]. DNasa-seq se puede utilizar para la huella en todo el genoma de factores de unión al ADN, y esto, en combinación con la expresión real de genes, se puede utilizar para inferir redes transcripcionales activas [150].

MicroARN

La integración de datos de RNA-seq y miRNA-seq tiene el potencial de desentrañar los efectos reguladores de los miRNA en los niveles de transcripción en estado estable. Sin embargo, este análisis es un desafío debido a la naturaleza muy ruidosa de las predicciones de objetivos de miARN, lo que dificulta los análisis basados ​​en correlaciones entre los miARN y sus genes diana. Se pueden encontrar asociaciones en bases de datos como mirWalk [151] y miRBase [152] que ofrecen predicción de objetivos de acuerdo con varios algoritmos. Herramientas como CORNA [153], MMIA [154, 155], MAGIA [156] y SePIA [157] refinan las predicciones probando asociaciones significativas entre genes, miARN, vías y términos GO, o probando la relación o anticorrelación de los perfiles de expresión tanto de los genes diana como de los miARN asociados. En general, recomendamos utilizar asociaciones miRNA-mRNA que son predichas por varios algoritmos. Por ejemplo, en el ratón, encontramos que requerir la asociación de miARN-ARNm en cinco bases de datos resultó en aproximadamente 50 predicciones de ARNm objetivo por miARN (observaciones de STATegra).

Proteómica y metabolómica

La integración de RNA-seq con proteómica es controvertida porque las dos mediciones muestran una correlación generalmente baja (

0,40 [158, 159]). Sin embargo, la integración por pares de proteómica y RNA-seq puede usarse para identificar nuevas isoformas. Los péptidos no declarados pueden predecirse a partir de datos de RNA-seq y luego usarse para complementar las bases de datos que normalmente se consultan en espectrometría de masas como lo hicieron Low et al. [160]. Además, los eventos de edición postraduccionales pueden identificarse si los péptidos que están presentes en el análisis de espectrometría de masas están ausentes de los genes expresados ​​del conjunto de datos de RNA-seq. La integración de la transcriptómica con los datos de la metabolómica se ha utilizado para identificar vías que están reguladas tanto a nivel de expresión génica como de metabolitos, y hay herramientas disponibles que visualizan los resultados dentro del contexto de la vía (MassTRIX [161], Paintomics [162], VANTED v2 [ 163] y SteinerNet [164]).

Integración y visualización de múltiples tipos de datos

La integración de más de dos tipos de datos genómicos está todavía en su infancia y aún no se ha aplicado ampliamente a las técnicas de secuenciación funcional, pero ya existen algunas herramientas que combinan varios tipos de datos. SNMNMF [165] y PIMiM [166] combinan datos de expresión de ARNm y miARN con redes de interacción proteína-proteína, ADN-proteína y miARN-ARNm para identificar módulos reguladores miARN-gen. MONA [167] combina diferentes niveles de datos genómicos funcionales, incluidos datos de ARNm, miARN, metilación del ADN y proteómica para descubrir funciones biológicas alteradas en las muestras que se estudian. La paintómica puede integrar cualquier tipo de datos genómicos funcionales en el análisis de la vía, siempre que las características puedan mapearse en genes o metabolitos [162]. 3Omics [168] integra datos de transcriptómica, metabolómica y proteómica en redes reguladoras.

En todos los casos, la integración de diferentes conjuntos de datos rara vez es sencilla porque cada tipo de datos se analiza por separado con sus propios algoritmos personalizados que producen resultados en diferentes formatos. Las herramientas que facilitan las conversiones de formato y la extracción de resultados relevantes pueden ayudar a ejemplos de tales paquetes de software de construcción de flujo de trabajo como Anduril [169], Galaxy [170] y Chipster [171]. Anduril fue desarrollado para construir tuberías complejas con grandes conjuntos de datos que requieren paralelización automatizada. La fuerza de Galaxy y Chipster es que la visualización de la usabilidad es un componente clave de su diseño. La visualización simultánea o integradora de los datos en un navegador del genoma es extremadamente útil tanto para la exploración de datos como para la interpretación de resultados. Los navegadores pueden mostrar mapeos en tándem de la mayoría de las tecnologías de secuenciación de próxima generación, al tiempo que agregan pistas personalizadas como anotación de genes, variación de nucleótidos o conjuntos de datos ENCODE. Para la integración proteómica, la tubería PG Nexus [172] convierte los datos de espectrometría de masas en mapeos que se visualizan conjuntamente con alineaciones de RNA-seq.


Métodos

Cultivo

Evaluamos 24 especies de Aristolochiaceae. Estos fueron seleccionados para abarcar la plasticidad fenotípica de los cuatro verticilos, actinomórficos, Saruma, los periantos actinomórficos, de un solo verticilo de Asarum y Thottea, y las flores, bilateralmente simétricas, altamente modificadas y diversas de Aristoloquia. Los taxones muestreados también reflejaron la diversidad genética de toda la familia recuperada por análisis filogenético. El material vegetal se obtuvo de viveros comerciales, donaciones privadas y fuentes académicas.Los comprobantes de especímenes incluidos en el análisis filogenético y muestreados para determinar el tamaño del genoma se ingresaron en los herbarios como se describe en la Tabla 4. Para estas especies, evaluamos la evolución del tamaño del genoma y el número de cromosomas en un contexto filogenético. Para 14 especies de Aristoloquia evaluamos el ciclo de vida y las características del cultivo. Las plantas se mantuvieron en el invernadero del Departamento de Biología de la Universidad Estatal de Pennsylvania, University Park, PA. Todas las semillas se germinaron en un medio para macetas sin suelo (Pro-Mix BX, Premier Horticulture Inc., Quakertown, PA) en bandejas de germinación poco profundas con orificios de drenaje, en el invernadero a 18-27 ° C (variando de la noche al día) y 40-70% de humedad. Las bandejas se incubaron sobre esteras calefactoras que funcionaban a aproximadamente 27 ° C, según fuera necesario. La duración del día natural se complementó con lámparas de sodio de alta presión (1000 vatios) de octubre a abril para proporcionar días de doce horas. Las plantas recibieron riego regular según fuera necesario. Dependiendo de la etapa de crecimiento, se proporcionaron aplicaciones regulares de fertilizantes, como una lluvia, alternando Peter's Professional 15-16-17 Peat Lite Special a 200 PPM de nitrógeno (una o dos veces por semana) con Peters Professional 21-7-7 Acid Special (Scotts Horticulture, Marysville, OH) a 200 PPM de nitrógeno (aproximadamente cada seis semanas). Las plantas se empaparon una vez al mes con 100 ppm de hierro quelado (Sprint 330 10% iron, RoseCare.com, Santa Barbara, CA).

Dimensionamiento del genoma

Las estimaciones del tamaño del genoma nuclear se obtuvieron mediante citometría de células de flujo siguiendo el protocolo descrito por Arumuganathan y Earle [119]. El contenido medio de ADN nuclear de cada muestra de planta (expresado como pg) se basó en 1000 núcleos escaneados de tejido de muestra, en comparación con una preparación de tejido a partir del patrón interno. Cada preparación nuclear se muestreó cuatro veces.

Análisis filogenético

Para aclarar las posiciones filogenéticas de los taxones encuestados y evaluar el tamaño del genoma en un contexto evolutivo, construimos un árbol filogenético basado en el plastidio. trnK intrón y matK región genética. El ADN total se extrajo mediante el método CTAB [120]. Los cupones, el ADN y las muestras de tejido se almacenan en el PAC. La amplificación y secuenciación se realizó siguiendo los métodos descritos en detalle por Wanke et al. [14] utilizando cebadores publicados [14, 18, 121]. Las secuencias se alinearon manualmente utilizando PhyDE® [122]. El análisis filogenético se realizó con la máxima parsimonia en PAUP * 4.0b10 [123] utilizando scripts PAUP escritos por PRAP [124]. Se utilizó PRAP para implementar el trinquete de parsimonia [125] siguiendo los procedimientos descritos en Wanke et al. [14] pero con 1000 réplicas de trinquete. Los valores de Bootstrap se calcularon adicionalmente para inferir el soporte de rama con 1000 réplicas. Para una evaluación independiente de las relaciones, se eligió un enfoque de verosimilitud utilizando el trinquete de verosimilitud descrito por Morrison [126] como se implementó en PRAP v. 2.0 [124] con ajustes predeterminados. Un filograma del único árbol de máxima verosimilitud descubierto con estos métodos indica una variación mínima en la longitud de las ramas entre los muestreados. Aristoloquia especie (Archivo adicional 1: Filograma de las relaciones de Aristolochiaceae).

Experimentos de polinización

Varias especies de Aristoloquia se había informado que era autocompatible (A. fimbriata, A. elegans, A. ridicula, A. ringens) y generalmente protoginoso [42], con un estigma receptivo antes de la dehiscencia de las anteras. Para determinar si la polinización autógama podría tener éxito, intentamos la polinización manual de A. elegans y A. fimbriata el día uno (el día de la antesis), el día dos, el día tres, el día cuatro y el día cinco. Los botones florales sin abrir se cubrieron con bolsas de polinización antes de la antesis y se observaron diariamente. Los métodos de polinización manual se detallan en Archivo adicional 2: Suplemento de cultivo. Las polinizaciones se lograron cortando el perianto a la mitad del utrículo, justo por encima del ginostemio (archivo adicional 2: Figura S2A). El polen se transfirió con un palillo de dientes (Archivo adicional 2: Figura S2B), y el remanente del perianto se cerró con cinta adhesiva para evitar la entrada adicional de polinizadores. Se recolectaron frutos maduros (archivo adicional 2: Figura S2A) y las semillas germinaron sobre una toalla húmeda a 27 ° C expuestas a ciclos de día / noche de 16/8 h.

Transformación genética

Un protocolo para la transformación genética de A. fimbriata fue desarrollado en base a in vitro Regeneración de brotes [47] a partir de explantes de hojas y tallos junto con Agrobacterium-transformación mediada. Segmentos de hojas y tallos internodales (2-3 cm de largo) de tejido enraizado cultivado A. fimbriata las plantas se escindieron y se sumergieron inmediatamente en un medio de inducción [46] para mantenerlas húmedas. Los explantes fueron inoculados con Agrobacterium cepa AGL que contiene el plásmido pGH00.0131 como se describió previamente para Theobroma cacao L. [46]. Después de la inoculación, los explantes se secaron en toallas de papel estériles y se cultivaron conjuntamente en medio de iniciación de callos (CI) [47] (0,5 mg / L 6BA, 1 mg / L NAA y 1 mg / L TDZ) durante 64 h en la oscuridad a 27 ° C. Después del co-cultivo, los explantes se transfirieron a CI suplementado con 50 mg / L de Geneticina (G418) (Cellgro, Herndon, VA) y 200 mg / L de Claforan (Aventis, Nueva Jersey) y se incubaron a 27 ° C en la oscuridad durante el resto de los 14 días. Después del cultivo en medio CI, los explantes se transfirieron a medio de regeneración de brotes (1,75 mg / L de 6BA y 1,0 mg / L de NAA) con 25 mg / L de G418 y 200 mg / L de Claforan y se incubaron en la oscuridad durante 14 días más. Después de los 28 días, los cultivos se incubaron bajo luz tenue hasta el desarrollo de primordios de brotes. A continuación, se escindieron los primordios de brotes brillantes individuales y se transfirieron a medio REN2 (libre de hormonas) en recipientes de cultivo (Sweetheart DSD8X y LDS58) en condiciones de luz tenue a 27 ° C [47] donde se mantuvieron para un mayor alargamiento y enraizamiento de los brotes. La fluorescencia de EGFP se observó y registró como se describió anteriormente [46]. La expresión de la proteína roja fluorescente en células que se regeneran a partir de callos transformados se observó de forma independiente en experimentos de David Tricoli, U. C. Davis (comunicación personal).

Análisis de PCR genómico

La incorporación de los transgenes se confirmó mediante PCR genómica. Se utilizó un conjunto de cebadores de PCR específicos de EGFP para el análisis. Los cebadores amplifican un fragmento de EGFP de 427 pb (5’-CCA GGA GCG CAC CAT CTT CT-3 ’y 5’-CTC GTC CAT GCC GAG AGT GA-3 ’[46]. Se aisló ADN genómico de no transgénicos Aristoloquia tejido foliar y de callos transgénicos de líneas independientes utilizando un método CTAB [120]. Cada reacción de PCR (volumen final de 20 μl) contenía: 5 ng de ADN (kit de ADN purificado de Qiagen n. ° 69104), 10 μl de JumpStart ™ REDTaq ® ReadyMix (Sigma n. ° 0982), 5 μl de agua, cebadores directos e inversos a una concentración final de 0,5 μM . Las reacciones se prepararon en hielo. Las reacciones de PCR de control también se realizaron con 1 ng de ADN plasmídico del vector pGH00.0131 y la mezcla de reacción de PCR sin ADN. Esto representa una cantidad molar igual de ADN plasmídico en comparación con el ADN de EGFP contenido en 5 ng totales Aristoloquia ADN genómico presente en el extracto de hoja, asumiendo una sola copia / inserción del gen EGFP. Para las reacciones del plásmido, se aisló el ADN usando el kit de purificación midi plásmido QIAGEN (QIAGEN Inc., Valencia, CA). Las condiciones de PCR para todas las reacciones fueron: 94 ° C durante 2 min, luego 35 ciclos de 94 ° C durante 45 segundos, 62 ° C durante 45 segundos, 72 ° C durante 1 min. El ciclo final fue seguido de incubación a 72 ° C durante 7 min. Se cargaron 5 µl de cada reacción de PCR en gel de agarosa de alta resolución al 1,5% (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, # A-4718) para electroforesis.

Conjuntos de datos EST de secuencia expresada

Apoyar los estudios evolutivos y funcionales en Aristoloquia y taxones relacionados, se produjo una extensa base de datos de secuencias de genes expresadas para Aristolochia fimbriata por el Ancestral Angiosperm Genome Project (http://ancangio.uga.edu/). Semillas de individuos autofecundados de segunda generación se germinaron en un invernadero para muestrear ampliamente los órganos de las plantas y las etapas de desarrollo en condiciones de crecimiento estándar (consulte el archivo adicional 2: Suplemento de cultivo). Los ARN se aislaron usando el kit RNAqueous ® -Midi (Ambion, catálogo # 1911) siguiendo el protocolo del fabricante (http://tools.invitrogen.com/content/sfs/manuals/cms_055263.pdf) con modificaciones como se describe en Carlson et al. . [127]. Los detalles de la preparación de la biblioteca, los pasos de control de calidad del ARN y del ADNc, y la secuenciación de Sanger y 454flx se describirán en otra parte.

Las secuencias de 454 bibliotecas individuales se extrajeron de archivos SFF y se les cambió el nombre para reflejar el material de origen. Los nombres de las secuencias de Sanger también indicaron la biblioteca fuente. Después de cambiar el nombre, todas las secuencias se combinaron en un solo archivo fasta. Todas las secuencias del archivo fasta combinado se examinaron en busca de contaminantes y se recortaron utilizando seqclean (http://compbio.dfci.harvard.edu/tgi/software/) con los adaptadores de la biblioteca de Roche, el Piper cenocladum genoma del cloroplasto (acceso NCBI NC_008457), secuencias de genes mitocondriales de magnólidos Calycanthus floridus, Liriodendron tulipifera, Laurus nobilis, Piper betle y Asarum sp. Qiu 96018 y la base de datos de Univec (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/VecScreen/UniVec.html). Después de cribar y recortar, las secuencias 454 y Sanger se ensamblaron usando MIRA versión 3.0.5 (http://sourceforge.net/apps/mediawiki/mira-assembler) [128], con configuraciones predeterminadas para secuencias EST. Las secuencias consenso sin relleno resultantes (es decir, unigenes) se compararon con siete proteomas de angiospermas usando blastx. Todas las secuencias y ensamblajes están disponibles en http://ancangio.uga.edu/content/aristolochia-fimbriata. Los ensamblajes y los resultados de la explosión se pueden ver a través de http://ancangio.uga.edu/ng-genediscovery/aristolochia.jnlp y el ensamblaje se puede buscar utilizando la interfaz de explosión del Proyecto Genoma de Angiospermas Ancestrales en http: //jlmwiki.plantbio.uga. edu / blast / blast.html.


Deriva genética

En la deriva genética, los alelos cambian de frecuencia dentro de una población debido al muestreo aleatorio. Como resultado, no produce adaptaciones. Dos mecanismos provocan la deriva genética. El primero es el efecto botella. Esta es la deriva genética en una población después de que ha pasado por un evento catastrófico como una inundación. El cuello de botella ocurre cuando la frecuencia alélica de un rasgo principal en la población original se reduce porque han muerto tantos individuos portadores del alelo. Esto hace que la mayoría de la población sobreviviente muera, dejando a algunos individuos al azar como sobrevivientes. El otro mecanismo se llama efecto fundador. Esto es cuando algunos miembros de una población se separan y crean su propio grupo. Debido al muestreo aleatorio que creó el nuevo grupo, la frecuencia de los alelos puede cambiar drásticamente según las presiones selectivas que se ejercen sobre los individuos.


Familias de moléculas de adhesión

SELECTINAS

Introducción

Las tres selectinas, E-selectina (CD62E), L-selectina (CD62L) y P-selectina (CD62P), están relacionadas tanto estructural como funcionalmente. Se han estudiado ampliamente debido a su papel en la respuesta inflamatoria y su uso potencial como dianas terapéuticas. Estas tres moléculas han sido objeto de revisiones recientes. 105–108 , que conviene consultar para mayor detalle.

Estructura

Las tres selectinas son proteínas transmembrana de tipo I con un dominio de lectina de tipo C N-terminal seguido de una repetición de EGF y un número variable de dominios de proteína de control del complemento (CCP). La E-selectina, L-selectina y P-selectina humanas tienen seis, dos y nueve dominios CCP, respectivamente. Sin embargo, el número de dominios CCP en E- y P-selectina varía de cuatro a seis y de seis a nueve, respectivamente, en otras especies.

El dominio de lectina de tipo C se llama así porque requiere Ca 2+ para unirse a los carbohidratos 107 , 109 y es este dominio en las selectinas el que media la unión del ligando. Dentro del dominio de lectina de tipo C, las tres selectinas contienen cuatro residuos de cisteína correctamente espaciados necesarios para la formación de enlaces disulfuro anidados, residuos clave para la unión de Ca 2+ y otros residuos conservados necesarios para el empaquetamiento del núcleo hidrófobo 109 , 110 . El análisis estructural de este dominio de L-selectina, junto con el análisis estructural de otros dominios de lectina de tipo C diseñados para introducir interacciones selectina-ligando, ha identificado residuos involucrados en la coordinación de cationes y la unión de oligosacáridos 106 , 111 . Dominios EGF 112 se encuentran en una amplia variedad de proteínas y se caracterizan por la presencia de dos hebras β antiparalelas con bucles de conexión. La cristalografía de rayos X ha demostrado que el dominio EGF en E-selectina tiene una estructura similar a los dominios EGF que se encuentran en otras moléculas. 111 . Se desconoce el papel preciso de este dominio en el funcionamiento de las selectinas, pero ciertamente es necesario ya que su eliminación da como resultado la pérdida de la adhesión mediada por E-selectina. 113 . Lo más probable es que el dominio EGF sea necesario como parte del sitio de unión de la selectina al interactuar con los componentes de la proteína en el ligando y / o para el espaciado u orientación correctos del dominio de lectina de tipo C. Los dominios CCP se denominan así porque se encuentran comúnmente en proteínas que controlan la cascada del complemento. Por análisis de RMN de la proteína de control del complemento Factor H, se ha demostrado que los dominios CCP consisten en dos segmentos de hoja β antiparalela y una hoja β corta de triple cadena. 114 . Se desconoce la función de los dominios CCP de selectina, pero se ha especulado que pueden optimizar la interacción con el ligando al extender los dominios de lectina / EGF de tipo C lejos de la membrana celular y aumentar la flexibilidad de la molécula.

Ligandos y regulación de la unión de ligandos

Las selectinas, como sus nombres indican, se unen a los carbohidratos y las tres selectinas se unen al tetrasacárido sialil-Lewis x (sLe x) y su estereoisómero, sLe A, en el que se intercambian las posiciones de los enlaces de fucosa y galactosa. Además, tanto la E- como la P-selectina pueden unirse a sulfo-Le X y sulfo-Le A y L-selectina se une con alta eficiencia a epítopos sulfatados de sLe X en los que se unen residuos de sulfato adicionales a la galactosa y norte-Residuos de acetilglucosamina (Fig. 4). En todos los casos, estos ligandos contienen trisacáridos centrales fucosilados con una carga negativa debido a la adición de un residuo de ácido siálico o sulfato, y generalmente se encuentran en los extremos de los azúcares O-ligados (Fig.4 107 , 108 ). Hasta la fecha, los principales ligandos de selectina fisiológica identificados son los siguientes: E-selectina, que se expresa predominantemente en células endoteliales, puede unirse a ESL-1, PSGL-1 y L-selectina en leucocitos. La P-selectina expresada en células endoteliales tiene una interacción más restringida, mostrando una preferencia por el leucocito PSGL-1 como ligando. La L-selectina de leucocitos a su vez reconoce tres ligandos de células endoteliales principales, GlyCAM-1, CD34 y MAdCAM-1 y el leucocito PSGL-1 (véanse las entradas individuales para obtener más detalles). Cabe señalar que, aunque estos representan los ligandos de selectina mejor caracterizados, se han identificado varios otros ligandos de glicoproteínas y glicolípidos. La identificación de ligandos de selectina plantea el problema de cómo se logra la selectividad de unión. Por ejemplo, PSGL-1, que según una variedad de criterios representa el principal ligando de selectina P leucocitaria en vivo, lleva menos del 1% de la superficie celular sLe x. Ahora está claro que las moléculas en las que se presenta el carbohidrato, otras modificaciones del ligando carbohidrato y de la proteína central y el tipo de célula en la que se expresa el ligando juegan un papel importante en la determinación de las interacciones selectina-ligando. La naturaleza bioquímica de los ligandos de selectina se ha revisado ampliamente en otros lugares. 108 y no se discutirá más aquí.

Figura 4 . Ligandos de oligosacáridos para las selectinas. Estructura de los ligandos de trisacárido del núcleo para las selectinas (Fuc, fucosa Gal, galactosa GlcNAc, N-acetilglucosamina NeuAc, ácido N-acetilneuramínico).

Función

Ambos en vivo y in vitro Los estudios han establecido claramente que las selectinas juegan un papel importante en la mediación del rodamiento de leucocitos en el endotelio y que este es un componente necesario de la extravasación de leucocitos durante la recirculación y la entrada en tejidos inflamados. 115–118 . La extravasación de leucocitos requiere múltiples interacciones moleculares y es función de las selectinas proporcionar su anclaje inicial a la pared endotelial. A medida que los leucocitos fluyen, esta unión hace que rueden a lo largo del endotelio, lo que les permite sentir su entorno local. Esto a su vez conduce a la activación de las integrinas leucocitarias, que luego median la adhesión firme y la posterior extravasación. Anteriormente se pensaba que esta activación de la integrina estaba mediada por quimiocinas liberadas desde el endotelio, sin embargo, existe una evidencia creciente de que las selectinas y sus ligandos son un componente adicional importante en este evento. En el caso de la selectina leucocitaria, L-selectina, se ha demostrado que su interacción con GlyCAM-1 da como resultado la activación de la β2 integrina leucocitaria 119 . El mecanismo por el cual esto se logra es menos claro. Aunque el dominio citoplásmico de la L-selectina es muy corto, este dominio es necesario para el rodamiento de leucocitos. 120 . La ligadura de L-selectina estimula una cascada de señalización a través de la tirosina quinasa no receptora p56 lck, que da como resultado la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK 121 , 122 ). Aún no se ha determinado si esta vía de señalización es directamente responsable de β2 activación de la integrina y cómo la L-selectina podría interactuar con p56 lck. En el caso de la P-selectina y su ligando PSGL-1, es PSGL-1 en los leucocitos el que puede activar la β2 integrinas. Nuevamente, el mecanismo por el cual esto ocurre no está claro. En los neutrófilos de ratón existe evidencia de que este proceso es directo y no requiere componentes coestimuladores. 123 , pero, en neutrófilos humanos, la ligadura de PSGL-1 solo no es suficiente para la activación de la integrina. Las vías de transducción de señales mediadas por selectina se han revisado recientemente. 106 y no se discutirá más aquí.


Inmunología: los fundamentos de la diversidad de anticuerpos

Conceptos: Desarrollo de células B, recombinación de cambio de clase, recombinación de receptores de células T, ensamblaje del complejo MHC y alteración de patógenos de la inmunidad mediada por células T.

Nota: Mire el video original desde las 20:30 hasta las 38:50.

00: 00: 0723 Mi nombre es Hidde Ploegh.
00: 00: 0823 Soy investigador en el Boston Children's Hospital en el programa de Medicina Celular y Molecular.
00: 00: 1520 Presentaré dos charlas hoy.
00: 00: 1817 El primero le brinda una introducción más general a ciertos aspectos del sistema inmunológico.
00: 00: 2503 Y en la segunda mitad de la charla, hablaré sobre algunas anomalías evolutivas en el sistema inmunológico.
00: 00: 3024 que hemos podido aprovechar en una nueva clase de herramientas que creo que serán
00: 00: 3520 de interés más general.
00: 00: 3627 Entonces, permítanme comenzar por presentarles la defensa del anfitrión.
00: 00: 4323 Generalmente consideramos las defensas del anfitrión compuestas por tres capas.
00: 00: 4818 Defensas mecánicas y químicas, representadas en este diagrama, como línea 1,
00: 00: 5304 probablemente mantenga a raya al 98% o más de los virus y bacterias patógenas.
00: 00: 5918 Pero debido a que estos organismos vienen equipados con trucos especiales para cir. eludir estas barreras,
00: 01: 0511 tenemos un sistema de respaldo.
00: 01: 0808 Esta es la combinación de inmunidad innata y adaptativa.
00: 01: 1123 La capa 2, inmunidad innata en esta caricatura, debe considerarse como las fuerzas de despliegue rápido
00: 01: 1802 del sistema inmunológico.
00: 01: 1927 Pueden distinguir entre entidades patógenas como las bacterias y nuestros propios tejidos,
00: 01: 2611 pero hágalo con un grado limitado de especificidad.
00: 01: 2914 Lo bueno es que responden muy rápido.
00: 01: 3213 Y así, si fallan las defensas de naturaleza mecánica y química, generalmente la inmunidad innata
00: 01: 3811 se ocupa del problema resultante.
00: 01: 4102 Pero dada la sofisticación de los patógenos y los trucos que han desarrollado, algunos de estos
00: 01: 4621 requieren medidas más estrictas.
00: 01: 4912 Y por esa razón tenemos la inmunidad adaptativa.
00: 01: 5218 Este es un proceso que requiere mucho tiempo, pero nos permite distinguir, verdaderamente con precisión milimétrica,
00: 01: 5901 entre microorganismos patógenos y nuestros propios tejidos.
00: 02: 0215 Entonces, lo que haré en el siguiente segmento es describir un aspecto particular de
00: 02: 0904 el sistema inmunológico adaptativo, porque esto será relevante cuando discutamos,
00: 02: 1224 en la segunda parte de mi presentación,
00: 02: 1501 algunas de las propiedades inusuales de los anticuerpos producidos por otras especies de vertebrados.
00: 02: 2108 Esta es una ampliación de la caricatura que les acabo de mostrar, y proporciona
00: 02: 2527 un poco más de especificidad.
00: 02: 2813 Tiene los patógenos entrando.
00: 02: 3109 Vienen equipados, como he dicho, con enzimas que permitirían
00: 02: 3522 romper estas defensas mecánicas.
00: 02: 3804 Pueden inactivar algunas de estas defensas químicas.
00: 02: 4022 Y así, cuando la capa 1 falla, la inmunidad innata entra en acción.
00: 02: 4417 Y aquí tenemos una combinación de células, como macrófagos y células dendríticas,
00: 02: 4918 así como moléculas (proteínas de la cascada del complemento y sustancias similares a las hormonas denominadas citocinas)
00: 02: 5515 que colaboran para brindar protección.
00: 03: 0009 A su vez, la salida del sistema inmunológico innato se sinergiza con la inmunidad adaptativa.
00: 03: 0616 Y esta capa de defensa realmente se vuelve importante cuando falla la inmunidad innata.
00: 03: 1021 Entonces, los productos elaborados en el curso de una defensa innata ceban la bomba,
00: 03: 1604 por así decirlo, y facilitar la consiguiente respuesta adaptativa.
00: 03: 2008 Esto comprende tipos de linfocitos de los que hablaré en un momento.
00: 03: 2408 Pero es realmente la sinergia entre la inmunidad innata y adaptativa lo que hace una contribución clave
00: 03: 2919 para albergar la defensa.
00: 03: 3220 Si miramos la cinética con la que se desarrollan estos procesos, recapitula algunos de
00: 03: 3720 los temas de los que ya te he hablado.
00: 03: 4025 La inmunidad innata consiste en moléculas como los interferones tipo 1, células asesinas naturales.
00: 03: 4708 y estos se activan literalmente en cuestión de horas o días después de la exposición al patógeno.
00: 03: 5400 Si miramos lo que sucede con el título del virus, si tratamos, digamos, con una infección por el virus de la influenza,
00: 03: 5912 vemos que la inmunidad innata puede reducir rápidamente el número de partículas de virus circulantes,
00: 04: 0427 aunque no a cero.
00: 04: 0623 Y es en este punto que debe actuar la inmunidad adaptativa.
00: 04: 1009 Tenemos CTL específicos de virus, la abreviatura significa linfocitos T citotóxicos.
00: 04: 1700 Y tenemos títulos de anticuerpos que aumentan a medida que se resuelve la infección.
00: 04: 2309 En una primera exposición, el aumento de los títulos de anticuerpos es relativamente modesto.
00: 04: 3009 Y en un fenómeno denominado memoria inmunológica o respuesta de recuerdo, la exposición secundaria
00: 04: 3613 conduce rápidamente a la inducción masiva de ambos títulos de anticuerpos, tenemos células T asesinas de memoria
00: 04: 4400 que se activa, y es la acción combinada, nuevamente, de estos anticuerpos y células T
00: 04: 5021 que logra controlar la infección.
00: 04: 5427 Si pensamos en dónde ocurren estos procesos en el cuerpo humano, debemos considerar el sistema circulatorio,
00: 05: 0107 que incluye arterias y venas.
00: 05: 0325 Es la presión arterial alta la que permite que algunos fluidos salgan del torrente sanguíneo,
00: 05: 0902 que debe volver a la circulación en forma de linfa.
00: 05: 1300 Este líquido linfático se filtra a través de estructuras especializadas llamadas ganglios linfáticos.
00: 05: 1802 Y es realmente en estos ganglios linfáticos donde las respuestas inmunes de tipo adaptativo
00: 05: 2124 tienen lugar.
00: 05: 2306 Deberíamos considerar el sistema circulatorio como un medio de tráfico.
00: 05: 2803 Es el vehículo a través del cual los linfocitos, desde su lugar de origen, llegan a su destino final.
00: 05: 3422 Y así, al monitorear lo que sucede en el torrente sanguíneo, solo podemos obtener una instantánea transitoria
00: 05: 3924 de lo que es un verdadero inmune. se parece a la respuesta inmune.
00: 05: 4214 Es muy importante que todos los eventos importantes que inician una respuesta inmune adaptativa
00: 05: 4911 tienen lugar en estructuras linfoides especializadas llamadas ganglios linfáticos.
00: 05: 5622 A la derecha, ves la organización de las estructuras linfáticas en un humano.
00: 06: 0214 Las pequeñas estructuras en forma de bola son los ganglios linfáticos, a través de los cuales se filtra el líquido linfático.
00: 06: 0707 Y es realmente en estas estructuras especializadas donde se inicia la inmunidad adaptativa.
00: 06: 1410 Un tipo de celda importante que revisaremos más adelante en esta presentación es
00: 06: 2019 las llamadas células dendríticas, llamadas así porque tienen espinas que se parecen mucho a las que se encuentran
00: 06: 2513 en neuronas.
00: 06: 2706 Y estas células dendríticas están ubicadas por todo el cuerpo.
00: 06: 3106 Son realmente el primer punto de encuentro de un invasor extranjero con el sistema inmunológico.
00: 06: 3618 Y es la capacidad de las células dendríticas para evaluar la presencia de un invasor,
00: 06: 4204 para luego procesar esa información y presentarla a los tipos de células apropiados dentro del sistema inmunológico
00: 06: 4620 que es responsable de la adecuada orquestación de estas respuestas inmunes.
00: 06: 5228 Si preguntamos, ¿qué tipos de células contribuyen a la inmunidad adaptativa?
00: 06: 5702 Son realmente los linfocitos de los que hablaré más.
00: 07: 0108 Si consideramos el origen de los linfocitos, todos derivan de una célula madre que surge
00: 07: 0524 en la médula ósea.
00: 07: 0624 Estas llamadas células madre hematopoyéticas dan lugar a todas las células sanguíneas,
00: 07: 1120 incluyendo plaquetas, glóbulos rojos, etc., como se muestra en la rama izquierda de esta diapositiva.
00: 07: 1702 Pero lo más importante, durante el resto de la discusión, consideraremos principalmente los linfocitos.
00: 07: 2126 Se originan a partir de un precursor linfoide común y, a través de una serie de procesos cuidadosamente orquestados
00: 07: 2709 pasos de diferenciación, dan lugar tanto a los linfocitos B como a los linfocitos T, así llamados
00: 07: 3220 debido a su médula ósea y su origen tímico, respectivamente.
00: 07: 3704 La producción de linfocitos B son los llamados anticuerpos o inmunoglobulinas,
00: 07: 4023 cuyo diagrama se muestra en la parte superior.
00: 07: 4224 Y volveré con cierto detalle a las características estructurales de esta clase de molécula.
00: 07: 4817 Pero permítanme señalar que estas moléculas de anticuerpos, o inmunoglobulinas, ejercen una serie de funciones
00: 07: 5327 que pueden contribuir a la protección.
00: 07: 5702 En primer lugar, mejoran la fagocitosis.
00: 08: 0015 Este es el proceso mediante el cual las células dendríticas que acabo de mencionar pueden
00: 08: 0327 adquieren material particulado y lo procesan a las células del sistema inmunológico.
00: 08: 0904 Los anticuerpos también pueden ayudar a la función de elementos del sistema inmunológico innato.
00: 08: 1317 En la parte inferior izquierda, he mostrado células asesinas naturales.
00: 08: 1613 Pueden unirse a inmunoglobulinas a través de receptores específicos para ellas.
00: 08: 2014 Y una vez que se ha producido su unión, pueden ayudar en la matanza de objetivos a los que
00: 08: 2428 el anticuerpo está unido.
00: 08: 2725 En la parte superior derecha, puede ver otro mecanismo por el cual los anticuerpos pueden conferir protección.
00: 08: 3307 Y esta es la citotoxicidad mediada por el complemento.
00: 08: 3624 Además de las inmunoglobulinas que circulan en el torrente sanguíneo, hay una clase de proteínas
00: 08: 4125 llamadas proteínas del complemento que, cuando se activan correctamente, pueden ejercer directamente
00: 08: 4619 un efecto citolítico, ya sea en bacterias o, como se muestra en este ejemplo particular, en células tumorales.
00: 08: 5422 Y finalmente, y este es uno de los primeros descubrimientos en cuanto a inmunoglobulina
00: 09: 0008 se trata de la función: las inmunoglobulinas o los anticuerpos pueden neutralizar las toxinas bacterianas.
00: 09: 0628 Pueden unirse a partículas de virus.
00: 09: 0824 Y cubriendo la superficie de estas estructuras, hazlas prácticamente inocuas.
00: 09: 1317 Entonces, estas son las muchas funciones de las inmunoglobulinas.
00: 09: 1627 Y el que he dejado fuera hasta ahora es el de arriba a la izquierda.
00: 09: 2105 También tenemos aplicaciones prácticas de inmunoglobulinas.
00: 09: 2415 Y ejemplos recientes espectaculares incluyen la inmunoterapia del cáncer.
00: 09: 2821 Y, como mostraré en la segunda mitad de mi charla, podemos hacer derivados de estos fragmentos de anticuerpos.
00: 09: 3404 y utilícelos para fines como la obtención de imágenes de respuestas inmunitarias, de forma no invasiva.
00: 09: 4012 Entonces, ¿qué pasa con la estructura de las inmunoglobulinas?
00: 09: 4302 Como ilustra esta caricatura, son proteínas abundantemente presentes en el suero.
00: 09: 4811 Son glicoproteínas compuestas por dos cadenas pesadas idénticas, en azul oscuro,
00: 09: 5227 y dos cadenas ligeras idénticas, en azul claro.
00: 09: 5526 Las cadenas pesadas están glicosiladas y las cadenas ligeras y pesadas se mantienen juntas
00: 09: 5924 por enlaces disulfuro.
00: 10: 0200 A los bioquímicos les gustaría reducir las moléculas de inmunoglobulina en unidades que retienen la capacidad
00: 10: 0626 para unirse al antígeno.
00: 10: 0808 Y para este propósito, se ha utilizado la digestión proteolítica.
00: 10: 1203 En la parte inferior izquierda, ve los productos que resultan de la digestión con la proteasa papaína.
00: 10: 1613 Da lugar a la liberación de fragmentos que se denominan fragmentos Fab.
00: 10: 2124 Son monovalentes y retienen la capacidad de unirse al antígeno.
00: 10: 2528 Si desea conservar la capacidad de unión bivalente,
00: 10: 2926 una propiedad intrínseca de la molécula de inmunoglobulina, se puede usar la digestión con pepsina.
00: 10: 3411 Y esto permite que los dos fragmentos que se unen al antígeno permanezcan unidos a través de enlaces disulfuro,
00: 10: 3927 como se indica en la parte inferior derecha.
00: 10: 4225 Si observamos la diversidad de inmunoglobulinas que se encuentran en las especies de mamíferos típicos,
00: 10: 4824 hay una enorme diversidad en estructura y función.
00: 10: 5200 No tendré tiempo para discutir todas estas funciones diversas, pero quiero resaltar
00: 10: 5609 algunas de las diferencias estructurales más destacadas.
00: 10: 5908 Aquí tenemos esta estructura pentamérica masiva de una clase llamada inmunoglobulina M o IgM.
00: 11: 0603 Tenemos una versión de inmunoglobulinas que se encuentra en secreciones como el líquido lagrimal,
00: 11: 1010 unidos por una proteína inusual llamada cadena J.
00: 11: 1328 Tenemos la molécula de IgE, implicada en reacciones alérgicas.
00:11: 1905 Y lo que la mayoría de ustedes probablemente conocen son las inmunoglobulinas de las clases de IgG,
00: 11: 2411 de las cuales existen varias subclases.
00: 11: 2724 Ahora, cuando observamos la capacidad de una molécula de anticuerpo para unirse a una sustancia extraña,
00: 11: 3408 también llamado antígeno, nos damos cuenta de que la inmunoglobulina entra en contacto con el antígeno
00: 11: 3902 en la punta de esta estructura en forma de Y.
00:11: 4215 Y porque los biólogos estructurales han podido resolver la estructura tridimensional
00: 11: 4611 de los fragmentos de anticuerpos en complejo con el antígeno, sabemos a resolución atómica exactamente cómo estos
00: 11: 5217 ocurren actos de unión.
00: 11: 5402 Entonces, en este recuadro, se ve con un aumento mayor el modo típico de interacción de una inmunoglobulina
00: 12: 0107 con su antígeno.
00: 12: 0300 Te darás cuenta de que la inmunoglobulina, compuesta por dos cadenas pesadas idénticas
00: 12: 0706 y dos cadenas ligeras idénticas,
00: 12: 0900 utiliza elementos de ambos para lograr este reconocimiento específico.
00: 12: 1222 Entonces, en azul claro, la región variable de la cadena ligera
00: 12: 1608 en azul oscuro, la región variable de la cadena pesada.
00:12: 1825 Y es a través de las puntas de estas mismas subunidades que se producen interacciones con el antígeno.
00: 12: 2524 Estos incluyen interacciones hidrofóbicas, puentes de sal, interacciones de van der Waals.
00: 12: 3023 se crea una superficie perfectamente complementaria para conferir especificidad.
00: 12: 3522 Y sabemos que los anticuerpos pueden alcanzar un grado de especificidad que les permita
00: 12: 3917 para distinguir entre moléculas que difieren en tan solo un protón.
00: 12: 4404 La presencia o ausencia de un átomo de hidrógeno puede marcar la diferencia
00: 12: 4720 - si un anticuerpo reconoce o no su objetivo.
00: 12: 5212 Entonces, si consideramos la capacidad del sistema inmunológico para montar una respuesta inmune contra
00: 12: 5727 bonita. alguna. prácticamente cualquier sustancia extraña que le arrojemos, debemos hacer la pregunta,
00: 13: 0306 ¿cómo logra el sistema inmunológico este notable resultado?
00: 13: 0709 Entonces, en primer lugar, los bioquímicos, sin recurrir a ninguna herramienta genética molecular,
00: 13: 1628 acumuló un gran número de secuencias de proteínas de inmunoglobulina.
00: 13: 2104 Y esto les permitió relacionar la estructura primaria
00: 13: 2409 - es decir, la secuencia de aminoácidos de las regiones variables de inmunoglobulina -
00: 13: 2916 a sus propiedades de unión a antígenos.
00: 13: 3024 Y alineando múltiples secuencias de las regiones variables del mentón pesado o de la cadena ligera,
00:13: 3613 Surgieron varias características destacadas.
00: 13: 3903 Las llamadas regiones hipervariables, indicadas en rojo, son precisamente aquellas regiones en la molécula
00: 13: 4523 que entran en contacto con el antígeno.
00: 13: 4727 Y si uno compara una gran cantidad de secuencias diferentes, ahí es también donde
00: 13: 5204 se concentra la mayor parte de la diversidad de secuencias.
00: 13: 5602 Esto no quiere decir que otros residuos no puedan variar, como se desprende de las barras grises,
00: 14: 0023 que indican el índice de variabilidad - la medida en que diferentes regiones variables pueden
00: 14: 0506 difieren entre sí, pero la mayor parte de la variación ocurre en estas tres regiones hipervariables,
00: 14: 1119 también llamadas regiones determinantes de complementariedad porque es exactamente donde
00: 14: 1628 ocurre la unión del antígeno.
00: 14: 1911 Ahora, si uno tuviera que considerar un millón de antígenos diferentes contra los cuales nos gustaría
00: 14: 2508 genera un anticuerpo y calcula la cantidad de información genética necesaria para codificar
00: 14: 3019 esa información en la línea germinal de un organismo, rápidamente llega a la conclusión de que
00:14: 3517 te quedas sin espacio de secuencia.
00: 14: 3717 Simplemente no hay suficiente ADN para codificar, a nivel de ADN, la estructura de un millón
00: 14: 4415 fragmentos de anticuerpos distintos.
00:14: 4621 Y esta es una pregunta que ha desconcertado a los inmunólogos durante décadas hasta que, en los años 70,
00: 14: 5123 se comprendieron los mecanismos moleculares por los que se genera la diversidad.
00: 14: 5802 Resulta que los genes de inmunoglobulina son, como muchos genes eucariotas, genes en pedazos.
00: 15: 0518 Pero aquí hay un elemento adicional de sorpresa.
00: 15: 0824 De hecho, cuando creamos un gen de inmunoglobulina funcional, no se trata solo de intrones y exones
00: 15: 1418 que requieren empalme para crear un ARN mensajero funcional.
00:15: 1822 Las mismas células que producen estas inmunoglobulinas reorganizan su información genética.
00: 15: 2312 Esto se llama reordenamiento genético somático, y explica gran parte de
00: 15: 2720 la diversidad de las inmunoglobulinas como proteínas.
00: 15: 3117 En la parte superior de este diagrama, verá nuestra comprensión actual de cómo funciona el locus de las cadenas ligeras.
00: 15: 3808 En ratones y humanos, hay dos tipos de cadenas ligeras llamadas kappa y lambda,
00:15: 4212 y me limitaré a una descripción rápida de lo que sucede con la cadena ligera kappa.
00: 15: 4714 Tenemos una batería de secuencias de regiones variables, separadas por ADN intermedio, seguido de
00: 15: 5322 los denominados segmentos de unión y, a cierta distancia aguas abajo, el resto de
00: 15: 5916 la cadena ligera kappa, la llamada región constante.
00: 16: 0301 En el curso del desarrollo de las células B, ocurren reordenamientos de genes somáticos, y esto permite
00: 16: 0728 yuxtaposición de un elemento del gen V elegido al azar con un segmento J elegido al azar.
00: 16: 1415 Y no es hasta que este proceso de reordenamiento está completo que llegamos a
00:16: 1728 una cadena ligera funcional.
00: 16: 2015 Notarás que he indicado la presencia de un potenciador.
00: 16: 2323 Los promotores que impulsan la expresión de una cadena pesada funcionalmente reordenada no vienen
00: 16: 2900 dentro de la distancia de control de estos potenciadores a menos que y hasta que haya ocurrido un reordenamiento de genes somáticos.
00:16: 3411 Entonces, el proceso de reordenamiento logra dos cosas.
00: 16: 3710 Primero, crea una unidad funcional que se puede transcribir y traducir en lo que
00: 16: 4221 sabemos que es una cadena ligera.
00:16: 4419 Y segundo, su expresión, su transcripción, está controlada por un potenciador,
00: 16: 4914 cuya función requiere el proceso de reordenamiento.
00:16: 5224 Para el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina, la situación es algo más compleja.
00: 16: 5804 Además de esta batería de estos segmentos V y elementos J, hemos interpuesto
00: 17: 0322 una batería de los llamados elementos de diversidad.
00: 17: 0615 Y en este caso, el proceso de reordenamiento hace uso del reordenamiento V, D y J
00: 17: 1127 para llegar a una región variable funcional de cadena pesada.
00:17:1624 Hay, de nuevo, un potenciador, cuyo alcance no se extiende a esos genes V
00: 17: 2309 que aún tienen que reorganizar.
00:17: 2504 Y es solo cuando se completa. finalización del proceso de reordenamiento que la combinación VDJ
00: 17: 3018 se coloca dentro de la distancia de control de este potenciador para permitir la expresión de
00:17: 3527 una cadena pesada funcional.
00:17: 3911 Este proceso es quizás mejor comparado con el bandido manco.
00: 17: 4304 Piense en los elementos V, D y J como tres ruedas giratorias independientes en una máquina tragamonedas.
00:17:4917 La célula B, en el curso del desarrollo, tira de la manija y alguna combinación aleatoria
00: 17: 5408 de estas V, D y J emergen.
00:17: 5724 Esta no es toda la historia.
00: 18: 0015 En este diagrama en particular, he recapitulado lo que les acabo de decir - para el lugar de la cadena pesada,
00: 18: 0624 una batería de estos V, D y J.
00: 18: 0917 Y en el curso del desarrollo de las células B, estos reordenamientos a los que me referí ocurren
00: 18: 1412 de una manera muy ordenada.
00: 18: 1614 Primero tenemos el reordenamiento D-a-J.
00:18: 1904 Y lo que he indicado aquí con este pequeño segmento de material con los colores del arco iris en el medio
00: 18: 2319 es un fenómeno llamado imprecisión de unión.
00: 18: 2711 Cuando un elemento D y un J se yuxtaponen, el acto de recombinación en sí mismo produce
00: 18: 3305 cierta imprecisión en la articulación, sumando y restando nucleótidos de una manera impredecible.
00: 18: 4004 Y como puede imaginar, si interrumpe el marco de lectura, tiene lo que se llama
00: 18: 4408 un reordenamiento improductivo.
00: 18: 4615 Si agrega múltiples nucleótidos, puede afectar la estructura primaria del producto final.
00: 18: 5226 Y así, esta imprecisión en el curso del reordenamiento V, D y J contribuye a
00: 18: 5902 diversidad del producto final.
00: 19: 0119 No solo vemos esta imprecisión de unión cuando Ds y Js se reorganizan, también se aplica
00: 19: 0623 cuando se traen Vs para conectar con la combinación de DJ recién generada.
00: 19: 1307 Y si eso no fuera suficiente, hay una enzima llamada desoxinucleotidil transferasa terminal
00: 19: 1815 o TdT.
00:19: 2009 Y esta enzima, de manera independiente de la plantilla, agrega nucleótidos aleatorios siempre que Ds y Js,
00: 19: 2621 o Vs y Ds, se unen.
00:19: 2922 Esto expande enormemente la diversidad del producto final.
00: 19: 3316 Y si consideramos el problema de la diversidad de anticuerpos, es la combinación de
00: 19: 3807 una elección aleatoria de Vs, Ds y Js, pero esa información está codificada estrictamente en la línea germinal.
00:19:4221 Pero el mismo acto de recombinación somática introduce un elemento de imprecisión
00: 19: 4804 cada vez que se produce la unión.
00:19: 4921 Y esto permite una expansión masiva de la diversidad de las regiones variables de inmunoglobulina.
00:19: 5500 Entonces, esta diapositiva resume mucho de lo que ya les he dicho.
00:19: 5910 En este caso, para la cadena ligera, indiqué las posiciones de variabilidad.
00: 20: 0502 En la parte inferior, ves estas regiones hipervariables a las que hice referencia.
00: 20: 0909 Y la región constante, como sugiere el nombre, es invariante en secuencia y no
00: 20: 1400 hacen contacto con el antígeno.
00: 20: 1525 Sirve para mediar interacciones entre los diversos componentes básicos de la inmunoglobulina
00: 20: 2101 molécula en sí.
00: 20: 2211 Estos óvalos se conocen como dominios de inmunoglobulina y todos comparten una secuencia conservada.
00: 20: 3016 Si consideramos las diferentes manifestaciones de las inmunoglobulinas a medida que ocurren en el
00:20: 3611 superficie de una célula B, nos damos cuenta de que hay una importante distinción biológica celular por hacer.
00: 20: 4202 Las células B producen inmunoglobulina unida a la membrana y esa misma inmunoglobulina puede secretarse
00: 20: 4713 también.
00:20: 4820 Este es un proceso que está controlado por poliadenilación alternativa.
00: 20: 5224 Dependiendo del sitio de adición de poli-A que se utilice, la célula B produce
00: 20: 5725 la versión secretada o la versión unida a la membrana de esa única inmunoglobulina.
00: 21: 0403 Esto presagia el importante papel del receptor de células B en la percepción del antígeno y
00: 21: 0810 permitiendo que las células B se expandan, pero también para que esa misma célula B libere inmunoglobulinas
00: 21: 1308 en el torrente sanguíneo, donde pueden ejercer su efecto, por ejemplo, neutralizando
00: 21: 1804 un virus.
00:21: 2005 El receptor de células B también juega un papel clave en la orquestación de los procesos que acabo de resumir.
00:21: 2515 Entonces, en ausencia de un reordenamiento funcional de la cadena pesada, las células B no logran completar el desarrollo.
00: 21: 3028 Las etapas de desarrollo discretas se caracterizan por la presencia de las llamadas cadenas ligeras sustitutas,
00: 21: 3524 en este diagrama representado como VpreB y lambda-5.
00:21: 4000 Y solo cuando todas esas subunidades se unan y formen un receptor de células pre-B correctamente ensamblado
00:21:4628 ¿La célula B permite la reorganización de la pieza que falta, que es la cadena ligera?
00: 21: 5117 Entonces, este receptor de células pre-B, que se muestra a la izquierda, es una condición necesaria para las células B
00: 21: 5719 para activar el reordenamiento de la cadena ligera.
00: 21: 5927 Y es solo cuando todos estos procesos se ejecutan perfectamente que llegamos a
00: 22: 0504 un receptor de células B completamente ensamblado en la superficie de un linfocito B.
00:22: 1004 Notarás estos pequeños talones rojos y amarillos.
00:22: 1226 Estos son correceptores, conocidos como Ig-alfa e Ig-beta.
00:22: 1701 Y son absolutamente cruciales, porque el receptor de células B en sí
00:22: 2006 - las subunidades de inmunoglobulina -
00:22:22 22 carecen de las colas citoplasmáticas necesarias para la transducción de señales.
00:22: 2610 Es la asociación no covalente con estas subunidades accesorias - Ig-alfa e Ig-beta -
00: 22: 3201 que permiten el llamado motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina, o ITAM,
00:22: 3818 dispuestos citoplásmicamente, para reclutar las quinasas necesarias que inician la internalización,
00: 22: 4319 proliferación de células B que se acoplan adecuadamente al antígeno, y así sucesivamente.
00:22: 4719 Entonces, para resumir, esta sería la estructura de un receptor de células B como lo encontraría
00:22: 5219 en el típico linfocito B en reposo.
00:22: 5423 Una versión unida a la membrana de la molécula de IgM en asociación no covalente con estos
00: 23: 0023 subunidades accesorias, Ig-alfa e Ig-beta.
00:23: 0304 Y es a través de estas subunidades accesorias que los receptores de células B cumplen la mayoría de sus funciones.
00:23: 0922 Hay una capa adicional de complejidad.
00:23: 1118 Y tendremos que usar eso cuando discutamos, en la segunda parte, los atributos inusuales
00: 23: 1614 de ciertas moléculas de anticuerpos producidas por especies de camélidos, y este es un fenómeno
00: 23: 2027 referido como recombinación de cambio de clase.
00: 23: 2305 Recuerde que al principio me referí a las diferentes clases de inmunoglobulinas -
00:23: 2803 la IgM pentamérica enormemente compleja hasta las moléculas de IgG más simples.
00: 23: 3419 Resulta que una combinación de VDJ dada se puede poner en yuxtaposición con la información
00: 23: 4105 que proporciona la molécula de IgM, las llamadas cadenas nuevas.
00:23: 4519 Y mediante un proceso llamado recombinación de cambio de clase, ese casete VDJ reorganizado se puede colocar
00: 23: 5106 aguas arriba de cualquier región constante que pueda necesitar para ejecutar las funciones necesarias.
00:23:5725 Esta recombinación de cambio de clase requiere la participación de la otra clase principal de linfocitos,
00: 24: 0216 esto. los linfocitos T o células T colaboradoras.
00: 24: 0600 Y hay moléculas accesorias como la citocina, IL-4 y funciones enzimáticas,
00: 24: 1111 desaminasa inducida por activación expresada en el linfocito B, que son un prerrequisito absoluto
00: 24: 1520 para ejecutar la recombinación de cambio de clase.
00:24: 1820 Entonces, al final del día, podría terminar con un linfocito B productor de IgG que toma
00:24: 2411 este casete VDJ y lo coloca en yuxtaposición, en mi ejemplo, con la región constante gamma-2.
00: 24: 3222 En otro ejemplo, puede tomar esa misma combinación de VDJ y en su lugar
00: 24: 3710 conéctelo a la región constante alfa, para que pueda adaptarse. que para que puedas producir
00:24: 4211 esta versión secretada de la molécula de IgA.
00:24: 4600 Ahora, ¿cómo? ¿Cómo se arregla todo esto?
00:24:5017 Resulta que tenemos una comprensión molecular detallada de cómo este proceso de reordenamiento somático,
00: 24: 5601 así como también ocurre la recombinación del cambio de clase.
00: 25: 0002 Y a diferencia de las enzimas involucradas en la unión de los elementos V, D y J, la recombinación de cambio de clase
00: 25: 0600 requiere la actividad de la desaminasa inducida por activación, expresada en células B solo cuando
00:25:1128 correctamente contactado por las células T colaboradoras.
00: 25: 1520 En una reacción de bucle, la combinación de VDJ reordenada se pone en yuxtaposición
00:25: 2209 con cualquier región constante que demande la célula B en ese momento.
00:25: 2611 Y mediante la escisión física del ADN intermedio, ahora podemos conectar el reordenamiento funcional
00:25: 3217 Combinación de VDJ a cualquier región constante que necesitemos.
00:25: 3700 Ahora, lo que es más importante, me refiero al papel de las células T auxiliares para ejecutar esta reacción.
00:25:4611 Para entender un poco más sobre cómo operan estas células T, déjame darte
00: 25: 5106 la siguiente información.
00:25: 5409 Las células presentadoras de antígenos profesionales, piense en las células dendríticas que mostré al principio.
00: 26: 0004 pueden adquirir antígeno, una sustancia extraña, mediante un proceso llamado fagocitosis.
00: 26: 0514 Una vez que el antígeno fagocitado ha sido internalizado y entregado a los compartimentos endocíticos apropiados,
00:26:1117 estos antígenos son atacados por enzimas proteolíticas y se convierten
00: 26: 1611 en pequeños fragmentos de péptidos que se mostrarán en la superficie de la llamada célula presentadora de antígenos.
00:26: 2309 Hay una clase especial de moléculas involucradas en este proceso.
00: 26: 2614 Estos son los productos codificados por el mayor complejo de histocompatibilidad,
00: 26: 3023 a la que volveré también.
00: 26: 3220 Y es realmente la combinación de estas combinaciones únicas de péptido-MHC lo que será reconocido
00: 26: 3803 por los linfocitos T mediante receptores específicos de antígeno.
00:26: 4401 La célula B es un caso especializado.
00:26: 4621 También puede unirse al antígeno en virtud del hecho de que expresa, en su superficie,
00: 26: 5306 el receptor de células B para el antígeno.
00:26:5512 El receptor de células B para antígenos es realmente el dispositivo de captura de alta afinidad que
00: 26: 5928 permite que los linfocitos B prueben lo que hay en el ambiente externo y se unan solo a esos antígenos proteicos,
00: 27: 0601 u otras sustancias extrañas, para las que es específico.
00:27: 0926 Lo hace en virtud de lo que llamamos un epítopo.
00:27: 1325 Ésta es una característica estructural del propio antígeno que puede ser vista por el receptor de células B.
00:27: 1906 Ahora, las células B pueden internalizar el receptor de las células B cuando forman un complejo con el antígeno.
00:27:2400 Y por el mismo mecanismo que acabo de describir, la actividad proteolítica cortará la proteína extraña.
00: 27: 2928 en fragmentos sintéticos cortos, que se unen a estos productos MHC y se presentan
00:27: 3518 en la superficie del linfocito B.
00:27: 3804 Es la célula T la que ahora reconoce, por medio de su receptor específico de antígeno, el único
00: 27: 4419 combinación de péptidos derivados del antígeno original, presentados por productos del MHC.
00:27:5026 Y el concepto clave para entender aquí es que las características de la estructura que
00: 27: 5525 permitió que el linfocito B reconociera el antígeno en primer lugar puede ser bien distinto de los fragmentos
00: 28: 0022 generado a partir de ese antígeno y presentado a través de moléculas MHC a los linfocitos T.
00:28: 0613 Este fenómeno se llama reconocimiento vinculado y asegura que solo las células B que
00: 28: 1111 han adquirido antígeno y presentan péptidos derivados de él a células T apropiadamente específicas
00:28: 1622 que puede producirse una respuesta de anticuerpos.
00:28: 2001 Entonces, para integrar todo esto, y sin entrar en detalles. en el extremo izquierdo
00:28:2519 Verás células dendríticas adquiriendo antígeno y presentándolo a las células T colaboradoras.
00: 28: 3013 En la mitad derecha, verá las células B adquiriendo antígeno y presentando péptidos a las células T
00: 28: 3504 de la especificidad apropiada.
00:28: 3617 Y cuando todo está dicho y hecho, tenemos una interacción productiva entre la célula T colaboradora,
00: 28: 4127 que es específica de antígeno, y la célula B, que es específica de antígeno.
00:28: 4625 Y así es como podemos orquestar una respuesta inmune.
00:28:50 22 Mencioné el hecho de que hay dos clases principales de linfocitos: los linfocitos B,
00:28:5519 que acabamos de comentar, y los linfocitos T, que, como vimos, proporcionan la ayuda necesaria.
00: 29: 0117 y también generan las llamadas células T asesinas o células T citotóxicas.
00:29:06 Tienen receptores de antígenos muy parecidos a los receptores de células B de los que hablamos.
00:29: 1109 Y hacen uso de procesos de reordenamiento muy similares, de hecho emplean exactamente el mismo
00:29: 1620 maquinaria enzimática.
00:29: 1802 Entonces, el receptor de células T, como su contraparte de inmunoglobulina, se compone de dos subunidades:
00:29:22 23 subunidades alfa y beta.
00: 29: 2504 Y ellos, al igual que sus contrapartes de inmunoglobulinas, hacen uso de reordenamientos V-to-J y V-to-DJ,
00:29: 3208 como se muestra en el diagrama de esta caricatura.
00: 29: 3328 Cada elemento está flanqueado por las secuencias de señales de reconocimiento apropiadas,
00: 29: 3801 características de la estructura que se comparten con las regiones variables de inmunoglobulina
00:29: 4206 de la cadena pesada y ligera.
00:29:4418 Ahora, las células T, como dije, reconocen el antígeno no en solución sino unido a los productos.
00:29:5028 del mayor complejo de histocompatibilidad.
00:29: 5324 Como se muestra en el diagrama de esta caricatura, se ve un receptor de células T con sus dos subunidades conectadas
00:29: 5926 un producto MHC de clase I, llamado así porque abarca el lípido. bicapa lipídica solo una vez.
00: 30: 0614 Y estos productos MHC presentan estos pequeños fragmentos de proteína extraña a receptores específicos de antígeno.
00:30:12 15 en las células T.
00: 30: 1403 En la segunda parte, diré algunas palabras sobre estos llamados coestimuladores
00: 30: 1816 o puestos de control.
00: 30: 2002 Estas son moléculas que pueden afinar las respuestas inmunes y mejorar o inhibir
00: 30: 2420 reconocimiento inmunológico por linfocitos T.
00: 30: 2700 Ahora, los productos MHC son únicos en estructura porque, a pesar del hecho de que
00: 30: 3325 son de secuencia única y fija, no obstante pueden unirse a una gran diversidad de péptidos
00: 30: 4112 en virtud del hecho de que la arquitectura del bolsillo de unión de péptidos está diseñada
00: 30: 4515 de tal manera que muchos péptidos de secuencia diferente pueden caber en el mismo bolsillo de unión de péptidos.
00: 30: 5214 La estructura global general de un producto MHC de clase I se compone de una cadena pesada
00: 30: 5818 en asociación no covalente con su cadena ligera, microglobulina beta-2.
00: 31: 0300 Y es este conjunto el que crea el bolsillo de unión del péptido; esta es la vista superior de
00: 31: 0704 la misma molécula que se muestra aquí, a la que se unen los péptidos para la presentación
00: 31: 1220 a estos receptores específicos de antígeno.
00: 31: 1712 La forma en que funciona este sistema es que las células T se controlan mediante pruebas en productos MHC
00: 31: 2300 que presentan péptidos de nuestras propias proteínas, que idealmente le gustaría ignorar.
00:31:2813 Y no es hasta que ocurre una situación estresante como el cáncer o una infección que
00: 31: 3308 nuevos péptidos derivados de proteínas específicas de patógenos o antígenos específicos de tumores
00: 31: 3918 hacen su aparición.
00: 31: 4018 Entonces, al sistema inmunológico se le enseña a ignorar los péptidos de nuestras propias proteínas.
00: 31: 4703 Y lo que queda al final del día es un repertorio de linfocitos T excepcionalmente capaces
00: 31: 5118 de reconocer complejos péptido-MHC que difieren de nuestros propios productos auto-MHC.
00:32: 0013 Si piensa en una situación infecciosa, en ausencia de reconocimiento inmunológico,
00:32: 0820 una infección sin oposición podría resultar en la muerte del organismo.
00:32: 1123 Tenemos infecciones líticas.
00:32: 1307 Tenemos una producción masiva de virus.
00:32: 1519 Y es por esta razón que tenemos componentes del sistema inmunológico adaptativo, para combatir específicamente
00:32: 2101 este tipo de eventos.
00:32: 2214 He mencionado el hecho de que los anticuerpos pueden neutralizar las partículas de virus en la circulación.
00:32: 2705 Ese es un medio de protección.
00:32: 2914 He indicado la existencia de las llamadas células T asesinas, los linfocitos T que llevan CD8.
00:32: 3602 CD8 es un marcador de glicoproteína únicamente confinado a estos asesinos.
00: 32: 4106 Y por medio de sus receptores específicos de antígeno, reconocen los productos MHC de clase I que presentan,
00:32: 4618 por ejemplo, péptidos virales como en este ejemplo.
00:32:5020 Pero debido a que muchos patógenos tienen tiempos de replicación mucho más cortos que los del huésped,
00:32: 5702 pueden adquirir mutaciones que les permitan eludir el ataque inmunológico.
00:33: 0017 Y eso se refleja en la transición de este virus rosado algo inofensivo al rojo desagradable.
00: 33: 0709 Muchos de estos virus lo hacen, por ejemplo, alterando la expresión de productos MHC de clase I,
00:33:1226 y ese también es uno de los mecanismos por los cuales las células cancerosas pueden evadir la detección.
00:33: 1802 por los linfocitos T.
00:33: 1923 Si erradica la expresión de los productos MHC de clase I, es esencialmente invisible
00:33:2522 al linfocito T citotóxico, y eso le da la ventaja en términos de producción de virus.
00:33:31 11 o, en el caso de una célula cancerosa, replicación.
00:33:3411 Ahora, sabemos mucho sobre los detalles moleculares por los cuales las proteínas de clase I adquieren
00:33: 4000 su carga de péptidos.
00:33: 4127 Desde una perspectiva biológica celular, esta es una serie de reacciones muy inusual e interesante.
00:33: 4701 Y se centra en la función de la vía de la ubiquitina.
00: 33: 5106 Las proteínas en el citoplasma son modificadas por ubiquitina en una cascada enzimática que involucra
00: 33: 5606 estas tres clases de enzimas: E1, E2 y E3.
00:34: 0015 Y habiendo modificado nuestra proteína con múltiples moléculas de ubiquitina, ahora estas proteínas
00: 34: 0520 están preparados para ser reconocidos por el proteasoma, que de una manera altamente procesiva
00: 34: 1016 destruye estas proteínas y produce péptidos capaces de ser reconocidos por los linfocitos T.
00:34: 1523 El problema, sin embargo, es el hecho de que toda la maquinaria para la generación de péptidos
00: 34: 2103 se encuentra en el citoplasma, mientras que la molécula cargada con la presentación del antígeno
00:34: 2614 vive en el espacio extracelular.
00:34: 2818 Así que de alguna manera debemos llevar péptidos al espacio extracelular.
00:34: 3218 Y esta es la función de un transportador dedicado denominado transportador asociado
00: 34: 3723 con presentación de antígeno, o la proteína TAP, indicada por esta matriz de segmentos helicoidales aquí.
00:34: 4703 Una vez que los péptidos se trasladan al retículo endoplásmico, pasan a formar parte de
00:34: 5201 un producto MHC de clase I naciente, que en sí mismo requiere la acción de una panoplia de acompañantes para asegurar su
00: 35: 0004 plegado adecuado.
00: 35: 0104 Pero cuando todo está dicho y hecho, creamos este complejo péptido-MHC, que luego es gratis
00: 35: 0509 para viajar a la superficie celular.
00: 35: 0701 Y como sugerí en la diapositiva anterior, los virus son maestros del engaño.
00:35: 1207 Han desarrollado numerosas contramedidas con las que frustrar este proceso de presentación de antígenos.
00:35: 1809 Y aquí hay un ejemplo tomado de los virus del herpes, una clase de patógenos que
00:35: 2309 una vez que los adquieras, permanecerán contigo por el resto de tu vida.
00:35: 2626 Tenemos proteínas que en. Como pp65 que involucran. que interfieren con la ubicuidad
00:35: 3425 de posibles objetivos.
00:35: 3724 El virus que es el agente causante de la mononucleosis, el virus de Epstein-Barr, produce una proteína
00:35: 4322 que hace que los productos virales sean insensibles a la digestión proteolítica por parte del proteasoma.
00:35: 4903 Tenemos otras proteínas codificadas por el virus del herpes que impiden la translocación del péptido en
00: 35: 5308 el retículo endoplásmico, detiene las moléculas de clase I en el sitio de síntesis,
00: 35: 5823 o incluso revertir el proceso de inserción de membranas y apuntar a esos mismos productos MHC
00: 36: 0319 para la degradación proteasomal.
00:36: 0601 El proceso es más complejo que esto.
00:36: 0904 Mientras tanto, hemos descubierto algunos de los detalles.
00:36: 1114 Esta es la danza de apareamiento entre la proteína viral US2 y la molécula de clase I que destruye.
00:36: 1726 Y en un proceso denominado retrotranslocación, una cadena pesada de clase I recién ensamblada se
00:36: 2316 enviado de vuelta al citoplasma para la degradación proteasomal.
00:36: 2701 Este es solo un ejemplo de los muchos trucos que los virus pueden usar para frustrar la inmunidad adaptativa.
00:36: 3302 Y tal interferencia puede aplicarse a otras proteínas de superficie, citoquinas liberadas por la célula,
00:36: 3910 aspectos de la inmunidad innata.
00:36: 4011 Necesito enfatizar el hecho de que la interacción constante entre el sistema inmunológico,
00: 36: 4527 que ejerce una presión selectiva, y patógenos, que tienen la capacidad de evolucionar rápidamente,
00: 36: 5122 resultados en este per. juego de ajedrez perpetuo entre anfitrión y patógeno.
00:36: 5713 Gran parte de este trabajo permite exploraciones biológicas celulares que serían difíciles de lograr de otra manera.
00:37:03 17 Y para poner algunos detalles moleculares en esta caricatura en particular, este sería nuestro entendimiento actual.
00: 37: 0904 de cómo funciona esta complicada máquina.
00: 37: 1125 Tenemos este producto MHC de clase I ubicado en el centro y una serie de otros cofactores
00: 37: 1712 que juntos aseguran que esta proteína de clase I en una célula infectada por virus se pueda extraer
00: 37: 2224 del retículo endoplásmico y, en última instancia, el objetivo de la degradación proteasomal.
00:37:2727 Entonces, después de esta gira relámpago por el sistema inmunológico, déjeme volver al punto de partida.
00: 37: 3319 Tenemos un sistema de defensa inmunológico de múltiples capas, del cual las defensas inmunes mecánicas e innatas
00: 37: 3913 son probablemente los más importantes a diario.
00:37: 4220 Pero una vez que estos sistemas fallan, la inmunidad adaptativa se activa.
00:37: 4626 Y la notable precisión con. con el que el sistema inmunológico adaptativo puede reconocer antígenos
00: 37: 5123 ha permitido las exploraciones que he intentado resumir en el anterior
00:37: 5617 Treinta minutos más o menos.
00: 37: 5802 Características clave: capacidad para distinguir entre estructuras que difieren muy poco, tan pocas como un átomo, tal vez
00: 38: 0606 la capacidad de responder rápidamente
00: 38: 0925 y la capacidad de ajustar la especificidad de la respuesta subsiguiente a cualesquiera que sean las necesidades del día.
00:38: 1714 En la segunda parte de mi charla, destacaré un elemento específico de este sistema inmunológico adaptativo.
00:38: 2322 Y veremos cómo se puede aprovechar esto en herramientas que podrían ser útiles,
00:38: 2824 tanto para la biología celular básica como para la biomedicina.


Ver el vídeo: Qué son las BIOMOLÉCULAS? Sus funciones y tipos que hay (Enero 2022).