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¿Se regeneran las células cerebrales en el cerebro adulto?

¿Se regeneran las células cerebrales en el cerebro adulto?



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Sé que la mayoría de las células del cuerpo se regeneran, mueren y son reemplazadas por nuevas células. Por ejemplo, en los huesos, las enzimas especiales se mueven radialmente hacia afuera desde la médula en un túnel estrecho, destruyendo el hueso viejo a medida que avanzan y reemplazándolo con nuevas células óseas. De esta manera, nuestros huesos vuelven a crecer lentamente y se reemplazan constantemente.

¿Está funcionando un proceso similar en el cerebro adulto? ¿Las neuronas del cerebro adulto mueren y son reemplazadas por nuevas neuronas? Si es así, ¿cómo se restablecen las conexiones? Cada neurona está conectada a otras neuronas mediante una red compleja. Si las células se regeneran, ¿cómo se vuelven a conectar a las células existentes?


Respuesta corta
La regeneración neural en el cerebro adulto se limita a dos puntos calientes localizados, a saber, el hipocampo y la pared ventricular lateral anterior. El establecimiento de conectividad entre nuevas células y neuronas existentes está mediado, al menos en parte, por los conos de crecimiento presentes en las puntas axonales de las células recién formadas. El cono de crecimiento responde a varios estímulos y guía al axón hacia su nuevo objetivo.

Fondo
En cuanto a tu primera pregunta: también los adultos pueden regenerar las células cerebrales, aunque en unas pocas regiones específicas y restringidas del cerebro. Se produce un nivel continuo de regeneración neuronal a lo largo de la vida adulta en al menos dos lugares. El primero es el zona subgranular de la circunvolución dentada del hipocampo, la región del cerebro involucrada en el aprendizaje y la memoria. El otro se encuentra en y cerca del pared ventricular lateral anterior del corteza cerebral. Si bien la neurogénesis en el hipocampo adulto es relativamente limitada, se cree que la zona subventricular reemplaza continuamente a las interneuronas en el bulbo olfatorio (Clarke, 2003).

Los estudios han demostrado que la neurogénesis que sigue a la pérdida de células neuronales debido a lesiones ocurre solo dentro de las estructuras germinales mencionadas anteriormente, y no en las estructuras corticales o estriatales. Incluso cuando se ha informado de neurogénesis en el cuerpo estriado (pero no en la corteza) después de una lesión isquémica, las neuronas resultantes sobreviven sólo por poco tiempo. Por tanto, en circunstancias normales, la recuperación estructural o funcional en regiones cerebrales no neurogénicas es limitada (Hallbergson, 2003).

Restablecer la conectividad entre las nuevas células y la maraña de neuronas existente en las regiones neurogénicas del cerebro es complicado. Una estructura importante a este respecto es la cono de crecimiento (Figura 1); está presente en axones en desarrollo que aún no están conectados sinápticamente. Son estructuras móviles presentes en la punta del axón en crecimiento y guían a los axones hacia sus objetivos sinápticos. Controlan el citoesqueleto y determinan el curso y la tasa de crecimiento axonal. Las neuronas y los conos de crecimiento pueden detectar una variedad de señales externas para establecer la migración neuronal y el crecimiento de neuritas. Una clave en este proceso es quimiotaxis. Varias clases de moléculas, p.ej., los factores secretados, las moléculas de adhesión y las señales de la matriz extracelular circundante y las células adyacentes están involucradas en el proceso de búsqueda de rutas neuronales y crecimiento. Sin embargo, para avanzar en distancias más grandes, los gradientes son insuficientes y las neuronas usan señales mecánicas (durotaxis). Por ejemplo, se ha demostrado que el crecimiento de neuritas se ve afectado por la rigidez mecánica del sustrato. Células gliales Se ha demostrado que son más suaves que su entorno y las neuronas parecen buscar preferentemente la glía para crecer (Lu et al (2006); Park (2002); Pawlizak (2009)).


Fig. 1. Cono de crecimiento marcado con fluorescencia en la punta de un axón. fuente: wikipedia

Referencias
- Clarke, Trasplante de médula ósea (2003); 32: S13-S17
- Halbergson, J Clin Invest. 15 de octubre de 2003; 112 (8): 1128-1133
- Lu et al., PNAS (2006); 103(47): 17759-64
- Parque, et al., Bioensayos (2002); 24(9): 821-7
- Pawlizak, Tesis, Universidad de Leipzig (2009)


Las células cerebrales adultas siguen creciendo

El cuento apócrifo de que no se pueden desarrollar nuevas células cerebrales no es cierto. Las neuronas continúan creciendo y cambiando más allá de los primeros años de desarrollo y hasta bien entrada la edad adulta, según un nuevo estudio.

El hallazgo desafía la creencia tradicional de que las células cerebrales adultas, o neuronas, son en gran parte estáticas e incapaces de cambiar sus estructuras en respuesta a nuevas experiencias.

El estudio, realizado en ratones adultos, encontró que las proyecciones en forma de rama en algunas neuronas, llamadas "dendritas", todavía eran físicamente maleables. Las dendritas conducen señales eléctricas recibidas de otras neuronas al cuerpo celular de la neurona madre. Los cambios ocurrieron tanto de forma incremental como en ráfagas cortas, e involucraron tanto crecimiento como contracción.

Brotes de crecimiento

Algunos de los cambios fueron dramáticos para los estándares neuronales. Una dendrita brotó unas impresionantes 90 micras (aproximadamente .003 pulgadas), más del doble de su longitud en menos de dos semanas.

"La escala del cambio es mucho menor que lo que ocurre durante el período crítico de desarrollo, pero el hecho de que continúe es trascendental", dijo la coautora del estudio Elly Nedivi, neurocientífica del Instituto de Tecnología de Massachusetts. (MIT).

Durante los primeros años posteriores al nacimiento, los seres humanos fabrican aproximadamente 250.000 neuronas por minuto y luego pasan los años siguientes conectándolos. Tradicionalmente, se asumió que esta plasticidad neuronal se establece en la edad adulta.

Los neurocientíficos han sabido durante décadas que las neuronas adultas pueden cambiar su patrón de activación y sus respuestas cuando se enfrentan a nuevas experiencias, pero si podrían cambiar sus estructuras sigue siendo una cuestión abierta.

Los investigadores observaron la parte del cerebro responsable de la visión, llamada corteza visual, en el transcurso de unos meses. Para ver directamente en el cerebro, los investigadores implantaron ventanas de vidrio en dos áreas de la corteza visual mientras los ratones aún eran jóvenes.

Buscando en los lugares equivocados

Las neuronas se comunican entre sí intercambiando señales eléctricas o químicas a través de pequeños espacios donde se encuentran dos neuronas, llamados sinapsis. Las señales pueden ser excitadoras o inhibidoras, lo que significa que aumentan o disminuyen, respectivamente, la actividad de la neurona que están afectando.

Otros estudios que investigaron el crecimiento de las neuronas adultas se centraron principalmente en las neuronas piramidales excitadoras, pero el estudio del MIT también examinó otros tipos de neuronas. Los investigadores encontraron que, si bien las neuronas piramidales no exhibían ningún cambio estructural, lo que es consistente con informes anteriores, sí lo hizo un grupo de neuronas inhibidoras llamadas "interneuronas".

Los investigadores estiman que, en promedio, alrededor del 14 por ciento de las interneuronas que observaron mostraron modificaciones estructurales.

Aproximadamente del 20 al 30 por ciento de las neuronas del neocórtex, la parte del cerebro responsable de funciones superiores como el pensamiento, están formadas por interneuronas inhibidoras. Se cree que estas neuronas juegan un papel importante en la regulación de la actividad cerebral al retrasar o bloquear las señales de las neuronas excitadoras.

Los investigadores especularon si las interneuronas podrían ser en gran parte responsables de la plasticidad neuronal en los cerebros adultos.

"Quizás la red inhibitoria es donde está la capacidad para cambios a gran escala", dijo Nedivi.

El estudio, dirigido por Wei-Chung Allen Lee del MIT, se detalla en la edición del 27 de diciembre de la revista de la Biología de la Biblioteca Pública de Ciencias (PLOS).


Donante de cerebro

La nueva fuente de células cerebrales humanas podría usarse para reparar o reemplazar el tejido dañado en trastornos degenerativos como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, sugieren los investigadores.

& # 8220Cualquier cosa que elimine la necesidad de usar tejido fetal o embrionario [para clonar tejido nuevo] es muy interesante porque & # 8217 es donde radica la controversia & # 8221, dice David Dexter, especialista en Parkinson & # 8217s en el Imperial College de Londres , Reino Unido, que no participó en el estudio.

& # 8220 Ahora podemos utilizar células cerebrales humanas adultas para la investigación. Se pueden donar, como lo haría con un corazón o un pulmón. & # 8221


Regeneración neuronal

La regeneración del sistema nervioso requiere la reparación o el reemplazo de las células nerviosas que han sido dañadas por una lesión o enfermedad. Si bien los organismos inferiores poseen una gran capacidad de regeneración neuronal, los organismos evolutivamente superiores, incluidos los humanos, tienen una capacidad limitada para regenerar células nerviosas, lo que plantea problemas importantes para el tratamiento de lesiones y enfermedades del sistema nervioso. Este capítulo se centra en los enfoques actuales para la regeneración neuronal, con una discusión de los métodos tradicionales para mejorar la regeneración neuronal, así como conceptos emergentes dentro del campo, como las células madre y la reprogramación celular. Las células madre se definen por su capacidad para autorrenovarse, así como por su capacidad para diferenciarse en múltiples tipos de células y, por lo tanto, pueden servir como fuente para el reemplazo celular de las neuronas dañadas. Tradicionalmente, las células madre adultas aisladas del hipocampo y la zona subventricular han servido como fuente de células madre neurales con fines de reemplazo. Con el avance de las células madre pluripotentes, incluidas las células madre embrionarias humanas (hESC) y las células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC), se están desarrollando enfoques nuevos y emocionantes para el reemplazo de células neurales. Además, con una mayor comprensión del genoma humano y la epigenética, los científicos han tenido éxito en la reprogramación genética directa de células somáticas a un destino neuronal, sin pasar por la etapa pluripotente intermedia. Dichos avances han acelerado el tiempo de producción de tipos de células neuronales maduras a partir de una fuente de células somáticas específica del paciente, como fibroblastos cutáneos o células sanguíneas mononucleares. Si bien siguen existiendo grandes obstáculos para la aplicación traslacional de tales células madre y estrategias de reprogramación, estos enfoques han revolucionado el campo de la biología regenerativa y han proporcionado enfoques innovadores para la potencial regeneración del sistema nervioso.


Después de todo, el cerebro adulto produce nuevas neuronas, según un estudio

Si el centro de memoria del cerebro humano puede desarrollar nuevas células, podría ayudar a las personas a recuperarse de la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), retrasar la aparición de Alzheimer & rsquos, profundizar nuestra comprensión de la epilepsia y ofrecer nuevos conocimientos sobre la memoria y el aprendizaje. Si no es así, entonces, es sólo otra forma en que las personas se diferencian de los roedores y las aves.

Durante décadas, los científicos han debatido si el nacimiento de nuevas neuronas, llamado neurogénesis y mdash, era posible en un área del cerebro responsable del aprendizaje, la memoria y la regulación del estado de ánimo. Un creciente cuerpo de investigación sugirió que podrían, pero luego un Naturaleza El documento del año pasado generó dudas.

Ahora, un nuevo estudio publicado en marzo en otro de la familia de revistas Nature & mdashMedicina de la naturaleza& mdasht devuelve la balanza hacia & ldquoyes & rdquo A la luz del nuevo estudio, & ldquoyo diría que existe un caso abrumador para la neurogénesis a lo largo de la vida en humanos, & rdquo Jonas Fris & eacuten, profesor del Instituto Karolinska en Suecia, dijo en un e- correo. Fris & eacuten, que no participó en la nueva investigación, escribió News and Views sobre el estudio en la edición de marzo de Medicina de la naturaleza.

No todo el mundo estaba convencido. Arturo Alvarez-Buylla fue el autor principal del año pasado & rsquos Naturaleza paper, que cuestionaba la existencia de neurogénesis. Álvarez-Buylla, profesor de cirugía neurológica en la Universidad de California en San Francisco, dice que todavía duda de que se desarrollen nuevas neuronas en el cerebro y el hipocampo rsquos después de la niñez.

"No creo que esto resuelva las cosas", dice. "He estado estudiando la neurogénesis adulta toda mi vida". Ojalá pudiera encontrar un lugar [en los humanos] donde suceda de manera convincente. & Rdquo

Durante décadas, algunos investigadores han pensado que los circuitos cerebrales de los primates, incluidos los humanos, se verían demasiado alterados por el crecimiento de un número sustancial de nuevas neuronas. Álvarez-Buylla dice que cree que el debate científico sobre la existencia de la neurogénesis debería continuar. & ldquoEl conocimiento básico es fundamental. El simple hecho de saber si se reemplazan las neuronas adultas es un problema básico fascinante ”, dice.

Nuevas tecnologías que pueden localizar células en el cerebro vivo y medir la actividad individual de las células, ninguna de las cuales se utilizó en el Medicina de la naturaleza estudio, eventualmente puede poner fin a cualquier pregunta persistente.

Varios investigadores elogiaron el nuevo estudio como reflexivo y cuidadosamente realizado. Se trata de un "tour de force" quotécnico "y aborda las preocupaciones planteadas por el artículo del año pasado", dice Michael Bonaguidi, profesor asistente de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California.

Los investigadores, de España, probaron una variedad de métodos para preservar el tejido cerebral de 58 personas recientemente fallecidas. Descubrieron que diferentes métodos de conservación conducían a diferentes conclusiones sobre si se podrían desarrollar nuevas neuronas en el cerebro adulto y envejecido.

El tejido cerebral debe preservarse unas pocas horas después de la muerte, y las sustancias químicas específicas que se utilizan para preservar el tejido, o las proteínas que identifican las células en desarrollo reciente, serán destruidas, dijo Maria Llorens-Martin, autora principal del artículo & rsquos. Otros investigadores han pasado por alto la presencia de estas células, porque su tejido cerebral no se conservó con tanta precisión, dice Llorens-Martin, neurocientífico de la Universidad Autónoma de Madrid en España.

Jenny Hsieh, profesora de la Universidad de Texas en San Antonio que no participó en la nueva investigación, dijo que el estudio brinda una lección para todos los científicos que confían en la generosidad de las donaciones de cerebros. & ldquoSi y cuando vamos a ver algo en una autopsia humana, tenemos que ser muy cautelosos con estos problemas técnicos. & rdquo

Llorens-Martin dijo que comenzó a recolectar y preservar cuidadosamente muestras de cerebro en 2010, cuando se dio cuenta de que muchos cerebros almacenados en bancos de cerebros no se conservaban adecuadamente para este tipo de investigación. En su estudio, ella y sus colegas examinaron los cerebros de las personas que murieron con sus recuerdos intactos y los que murieron en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer y rsquos. Descubrió que los cerebros de las personas con Alzheimer y rsquos mostraban pocos o ningún signo de nuevas neuronas en el hipocampo y mdash con menos señal cuanto más avanzaban las personas en el curso de la enfermedad. Esto sugiere que la pérdida de nuevas neuronas, si pudiera detectarse en el cerebro vivo, sería un indicador temprano de la aparición de Alzheimer y rsquos, y que promover un nuevo crecimiento neuronal podría retrasar o prevenir la enfermedad que ahora afecta a más de 5,5 millones de estadounidenses.

Rusty Gage, presidente del Instituto Salk de Estudios Biológicos y neurocientífico y profesor allí, dice que quedó impresionado por la atención de los investigadores a los detalles. "Metodológicamente, establece el estándar para estudios futuros", dice Gage, quien no participó en la nueva investigación pero fue el autor principal en 1998 de un artículo que encontró la primera evidencia de neurogénesis. Gage dice que este nuevo estudio aborda las preocupaciones planteadas por la investigación de Álvarez-Buylla & rsquos. "Desde mi punto de vista, esto pone fin a ese incidente que ocurrió", dice. & ldquoEste documento de una manera muy agradable & hellip evalúa sistemáticamente todos los temas que todos sentimos que son muy importantes. & rdquo

La neurogénesis en el hipocampo es importante, dice Gage, porque la evidencia en animales muestra que es esencial para la separación de patrones, y "permitir que un animal distinga entre dos eventos que están estrechamente asociados entre sí". En las personas, dice Gage, la incapacidad para distinguir entre dos eventos similares podrían explicar por qué los pacientes con TEPT siguen reviviendo las mismas experiencias, a pesar de que sus circunstancias han cambiado. Además, muchos déficits observados en las primeras etapas del deterioro cognitivo son similares a los observados en animales cuya neurogénesis se ha detenido, dice.

En animales sanos, la neurogénesis promueve la resiliencia en situaciones estresantes, dice Gage. Los trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, también se han relacionado con la neurogénesis.

Hsieh dice que su investigación sobre la epilepsia ha encontrado que las neuronas recién nacidas están mal conectadas, interrumpiendo los circuitos cerebrales y causando convulsiones y una posible pérdida de memoria. En roedores con epilepsia, si los investigadores previenen el crecimiento anormal de nuevas neuronas, previenen las convulsiones, dice Hsieh, dándole la esperanza de que algo similar algún día podría ayudar a los pacientes humanos. La epilepsia aumenta el riesgo de que alguien sufra de Alzheimer y de sufrir enfermedades como la depresión y la ansiedad, dice. Entonces, todo está conectado de alguna manera. Creemos que las nuevas neuronas juegan un papel vital conectando todas estas piezas ”, dice Hsieh.

En ratones y ratas, los investigadores pueden estimular el crecimiento de nuevas neuronas haciendo que los roedores se ejerciten más o proporcionándoles entornos más estimulantes cognitiva o socialmente, dice Llorens-Martin. & ldquoThis no se puede aplicar a las etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer & rsquos. Pero si pudiéramos actuar en etapas anteriores en las que la movilidad aún no está comprometida ", dice ella," quién sabe, tal vez podríamos frenar o prevenir parte de la pérdida de plasticidad [en el cerebro] ".


¿Tu cerebro produce nuevas células?

Aquí está el borrador original de un artículo destacado para el que escribí Científico nuevo, sobre la neurogénesis adulta en el cerebro humano. Deberá registrarse para leer la versión de la revista, pero el registro es gratuito y solo toma un minuto.

La neurogénesis se refiere a la producción de nuevas células nerviosas. Todos quieren creer que el cerebro humano continúa produciendo nuevas células a lo largo de la vida, pero como verá en el artículo, la evidencia de esto es escasa y varios investigadores prominentes son muy escépticos al respecto.

Estoy sentado en una larga mesa de laboratorio en el Centro de Neurobiología del Desarrollo del MRC, mirando por un microscopio el cerebro posterior de un embrión de pollo de tres días. Anteriormente, el huevo había sido inyectado con bromodesoxiuridina (BrdU), un compuesto cuya estructura se asemeja a la de la timidina, uno de los cuatro componentes principales del ADN, y que se incorpora al ADN recién sintetizado.

A continuación, se extrajo el embrión, se disecó el rombencéfalo y se trató con un anticuerpo que se une a BrdU. Ahora, dividido en la parte superior y extendido sobre un portaobjetos de vidrio, aparece subdividido en ocho compartimentos, cada uno de los cuales revela sus células recién nacidas con su ADN teñido de marrón oscuro.

Andrew Lumsden, director del centro, explica que cada segmento expresa una combinación única de genes modeladores y que los límites de los segmentos restringen los movimientos de las células inmaduras. Las neuronas de cada segmento adquieren una identidad única: las que nacen en el segmento frontal se fusionan para formar el núcleo del quinto par craneal, mientras que las que están más atrás forman otros nervios craneales.

En esta etapa de desarrollo, el sistema nervioso es un tubo hueco que recorre la espalda del embrión. Sus paredes contienen células en forma de cuña que se dividen cerca de la superficie interna para producir neuronas que migran hacia afuera. Esto ocurre a diferentes velocidades a lo largo del tubo, produciendo tres protuberancias en un extremo, que eventualmente forman el cerebro. Oleadas sucesivas de células migratorias pueblan el cerebro en desarrollo para darle a la corteza su característica apariencia estratificada. Al llegar a su destino, se diferencian en los tres tipos principales de células del cerebro (neuronas, astrocitos y oligodendrocitos) y luego brotan ramas conectadas para formar tejido funcional.

¿Fuente de la eterna juventud?

Durante gran parte del siglo pasado, se pensó que la producción de nuevas neuronas (neurogénesis) estaba restringida al desarrollo embrionario. "Una vez que se terminó el desarrollo", escribió Santiago Ramón y Cajal, el padre de la neurociencia moderna, "las fuentes del crecimiento ... se secaron irrevocablemente. En el adulto, las vías nerviosas son ... inmutables. Todo puede morir, nada puede regenerarse".

Este se convirtió en el dogma central de la neurociencia, pero la visión comenzó a cambiar en la década de 1980, cuando Fernando Nottebohm de la Universidad Rockefeller publicó la primera evidencia clara de neurogénesis adulta en el cerebro de los vertebrados. Nottebohm demostró que el cerebro canario adulto sufre cambios estacionales de tamaño. Los machos cantan para dar una serenata a las hembras, pero las regiones del cerebro que producen canciones disminuyen drásticamente de tamaño después de la temporada de reproducción. La primavera siguiente, se regeneran por neurogénesis para que el macho pueda aprender nuevas canciones.

De hecho, Joseph Altman del Instituto Tecnológico de Massachusetts había informado evidencia de neurogénesis adulta en la década de 1960, en el hipocampo de ratas adultas y conejillos de indias y corteza de gatos, pero su trabajo fue ignorado y luego ridiculizado. "Altman inició la idea de la neurogénesis adulta, pero sus datos no fueron convincentes", dice Nottebohm. "Nuestros resultados mostraron, más allá de toda duda razonable, que las neuronas nacen en la edad adulta y se incorporan a los circuitos existentes. Acabaron con la mayor parte de la resistencia contra la idea".

Rápidamente siguió la evidencia de neurogénesis adulta en mamíferos. En 1992, Samuel Weiss y Brent Reynolds de la Universidad de Calgary aislaron células madre neurales del cerebro de ratones adultos y demostraron que pueden generar neuronas y astrocitos cuando se cultivan en una placa de Petri. Esto fue confirmado por Fred Gage del Instituto Salk. En colaboración con varios colegas, Gage también demostró que el ejercicio y el enriquecimiento ambiental aumentan la tasa de neurogénesis adulta y que la cantidad de células nuevas producidas disminuye con la edad. Se han publicado miles de estudios y está ampliamente aceptado que el cerebro del ratón adulto sigue produciendo nuevas neuronas.

En todos los embriones de mamíferos, la neurogénesis ocurre a lo largo de todo el tubo neural. En los adultos, la cavidad hueca del tubo se ha transformado en los ventrículos del cerebro, que están llenos de líquido cefalorraquídeo, y la neurogénesis está restringida a dos regiones del cerebro, cada una de las cuales contiene un nicho de diferentes tipos de células madre.

El nicho más grande, en las paredes de los ventrículos laterales en forma de C, produce neuronas inmaduras que migran en cadenas dentro de la corriente migratoria rostral (RMS) hacia el bulbo olfatorio. Algunas se diferencian en neuronas maduras que se integran en circuitos locales y participan en el procesamiento de la información del olfato. El otro produce células que se integran en la circunvolución dentada del hipocampo y juegan un papel importante en el aprendizaje y la memoria. No está claro exactamente cómo participan las nuevas células en el procesamiento de la información. Pueden reemplazar las células moribundas o pueden agregarse a los circuitos existentes para proporcionar capacidades adicionales de procesamiento de información.

Otras regiones de los ventrículos laterales contienen células madre inactivas, que pueden activarse después de una lesión cerebral para producir nuevas células que migran al sitio de la lesión.

De ratones a monos y hombres

A finales de la década de 1990, Elizabeth Gould de la Universidad de Princeton informó sobre evidencia de neurogénesis adulta en el hipocampo del mono y mostró que el estrés disminuye la división de células madre en la circunvolución dentada. Sin embargo, el cerebro de los monos es mucho más grande que el de los roedores y el proceso es prolongado. Se producen menos células, migran a mayores distancias y tardan más en madurar. Según un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad de Illinois, las células nuevas en la circunvolución dentada del macaco tardan al menos seis meses en madurar por completo.

La neurogénesis adulta está implicada en la depresión y la enfermedad de Alzheimer, las cuales implican la contracción del hipocampo. Los antidepresivos Prozac e imipramina estimulan la neurogénesis del hipocampo en ratones adultos y algunos de sus efectos dependen de las nuevas células. También hacen que las células hipocampales inmaduras derivadas de embriones humanos se dividan en la placa de Petri.

Ahora se da por sentado que la neurogénesis adulta ocurre en humanos, y la idea ha revolucionado la forma en que pensamos sobre el cerebro. Se cree ampliamente que el ejercicio físico y mental puede estimular la neurogénesis del hipocampo que compensa el deterioro cognitivo relacionado con la edad y puede proteger contra la depresión y el Alzheimer. "Todo el mundo quiere creer que la neurogénesis funcional ocurre en humanos adultos", dice Lumsden. "Todo el mundo quiere creer que podemos reparar cerebros dañados, pero hay muy pocas pruebas de ello".

El mayor escéptico es Pasko Rakic, quien reveló cómo las células recién nacidas migran en el cerebro en desarrollo en una serie de experimentos clásicos realizados a principios de la década de 1970. Rakic ​​inyectó timidina radiactiva a fetos de monos macacos y cortó sus cerebros en cientos de secciones ultrafinas. Identificó las neuronas migratorias por su ADN radioactivo recién sintetizado y reconstruyó minuciosamente las secciones, para mostrar que las células trepan a las células alargadas llamadas glía radial, que abarcan el grosor del tubo para entrar en contacto con sus superficies interna y externa y luego se arrastran. tipo ameba, a lo largo de las fibras gliales radiales hasta la superficie exterior. Sus diagramas dibujados a mano que representan el proceso aparecen en los libros de texto hasta el día de hoy.

Ahora presidente del departamento de neurobiología de Yale y director del Instituto Kavli de Neurociencia, Rakic ​​proyecta una larga sombra y ha sido extremadamente crítico con algunas de las investigaciones sobre neurogénesis en adultos. Señala que BrdU puede inducir la división celular y también etiqueta las células moribundas, que sintetizan el ADN justo antes de morir, por lo que no puede dar recuentos precisos de células recién nacidas en tejido cerebral adulto. Esto se puede superar mediante la tinción doble con otros anticuerpos, para verificar que las células marcadas con BrdU se estén dividiendo.

Rakic ​​ha publicado pruebas a favor y en contra de la neurogénesis adulta en macacos. Él estima que las neuronas agregadas al hipocampo humano adulto tardan un año en madurar, y argumenta que los antidepresivos no pueden funcionar estimulando la neurogénesis porque sus efectos tardan aproximadamente un mes en aparecer.

"Rakic ​​fue razonable al exigir niveles más altos de prueba", dice Nottebohm, "pero criticó la neurogénesis adulta de manera tan agresiva que a muchos les pareció una defensa del viejo dogma. Como participante en las batallas, lo encontré demasiado negativo y no particularmente perceptivo. Su propio trabajo utilizó animales alojados en condiciones que inhiben la formación y supervivencia de nuevas neuronas ".

Nottebohm y otros dicen que Rakic ​​ha frenado la investigación de la neurogénesis en adultos, pero según Gage, ha sido "un impulsor importante para hacer que el campo sea más riguroso. Desafía la debilidad de su trabajo y depende de los investigadores en el campo abordarlos. . " Pero Gage señala que las neuronas inmaduras derivadas de células madre de ratón son más activas que sus contrapartes maduras, por lo que un período de maduración prolongado puede ser beneficioso. "No me sorprende que la maduración tome más tiempo en los humanos, pero la otra forma de verlo es que las células recién nacidas tienen un período prolongado de plasticidad".

Sin embargo, el escepticismo de Rakic ​​está respaldado por la evidencia científica, o más bien, la falta de ella.

En 1998, Gage y el fallecido Peter Eriksson examinaron los cerebros de cinco pacientes con cáncer a los que se les había inyectado BrdU con fines de diagnóstico. Trataron el tejido del hipocampo con anticuerpos contra BrdU y proteínas sintetizadas por neuronas inmaduras, y encontraron algo de tinción en la circunvolución dentada. Esta fue la primera evidencia de que el cerebro humano adulto contiene neuronas recién nacidas, pero los investigadores enfatizaron que no mostró que las células sean funcionales.

Otros han aislado células madre de varias regiones del cerebro humano adulto. Estas células tienen una capacidad limitada de autorrenovación cuando se cultivan en el laboratorio, pero pueden generar astrocitos maduros, oligodendrocitos y neuronas con propiedades eléctricas normales.

En 2006, Jonas Frisén del Instituto Karolinska y sus colegas examinaron la corteza en cerebros autopsiados de siete adultos. Buscaron carbono radiactivo de las pruebas de bombas nucleares de la Guerra Fría, que se acumula en el ADN recién sintetizado, pero solo detectaron niveles atmosféricos, y concluyeron que la neurogénesis no ocurre en la corteza.

Más recientemente, Gerd Kempermann del Centro de Terapias Regenerativas en Dresde y sus colegas examinaron cerebros de 54 personas de hasta 100 años, utilizando anticuerpos para múltiples proteínas, y encontraron pequeñas cantidades de células hipocampales recién nacidas en todas ellas. "Parece ser el mismo que en los roedores", dice Kempermann. "Hay un declive muy pronunciado en los primeros años de vida, pero se termina con un nivel muy bajo que se mantiene. Vimos una pequeña cantidad de células, pero las vimos hasta una edad muy avanzada".

Pero Arturo Alvarez-Buylla, profesor del Departamento de Cirugía Neurológica de la Universidad de California en San Francisco, no está del todo convencido. "Gage y Erikkson proporcionaron evidencia de que ocurre cierta proliferación en el hipocampo adulto", dice, "pero esto debe tratarse con precaución, porque algunas de las células marcadas podrían estar muriendo".

Álvarez-Buylla obtuvo su Ph.D. trabajando en pájaros cantores con Nottebohm antes de centrar su atención en los roedores, donde demostró que las neuronas recién nacidas migran largas distancias hacia el bulbo olfatorio. Desde entonces, ha publicado varios estudios que sugieren que esta migración probablemente no ocurre en humanos adultos. Trabajando con Nader Sanai, director del Barrow Brain Tumor Research Center en Phoenix, Arizona, ha examinado los cerebros de aproximadamente 100 personas de todas las edades y una cantidad similar de muestras de tejido extraídas durante la neurocirugía.

Identificaron una "cinta" de astrocitos en las paredes de los ventrículos laterales que producen neuronas, astrocitos y oligodendrocitos inmaduros y que no se ha visto en otras especies. También identificaron el RMS en los bebés y encontraron que contiene una pequeña cantidad de células migratorias, así como una vía migratoria no identificada previamente, que se ramifica del RMS para entrar en la corteza prefrontal.

Según sus datos, la migración se produce en ambas corrientes después del nacimiento, pero disminuye abruptamente a los 18 meses de edad y casi ha desaparecido por completo al principio de la edad adulta. "Concluimos que si se produce la migración, entonces es muy escasa", dice Alvarez-Buylla, "y que las células no están formando grandes haces que migren al bulbo olfatorio". Los datos entran en conflicto con los de un estudio de 2007 de Erikkson y Maurice Curtis, quienes vieron un RMS robusto que contenía un gran número de células migratorias, pero fueron confirmados el año pasado por investigadores chinos, que encontraron pequeñas cantidades de neuronas migratorias en el RMS adulto, pero no nuevas células en el propio bulbo olfatorio.

"Cuánta neurogénesis ocurre en las personas mayores y cuánto contribuye a la plasticidad local, siguen siendo preguntas abiertas", dice Alvarez-Buylla. "Existe controversia sobre cuánta renovación celular hay en el hipocampo y qué tan persistentes son las células madre a lo largo de la vida. Si declinan con la edad, en realidad no se renuevan por sí mismas".

En general, los pocos estudios disponibles sugieren que la fuente de la juventud se reduce a un mero goteo en los adultos. No hay evidencia alguna de la neurogénesis adulta en la corteza humana; la existencia del RMS en adultos aún se discute, y la evidencia de la neurogénesis del hipocampo es muy escasa sobre el terreno. Si el hipocampo produce nuevas células, ¿son suficientes para tener algún significado?

Kempermann cree que los hay: "La red requiere que se agreguen muy pocas células y aún así ser funcionalmente relevante", dice. Otros investigadores de neurogénesis en adultos también creen que una pequeña cantidad de células podría ser relevante para la función del hipocampo. But this question remains unanswered, and the possibility that the number of cells produced is not large enough to be functionally significant has serious implications for popular claims, such as that exercise can improve memory, and also for the new view of the brain that has been adopted so quickly.

"One side-effect of having a large and complex brain is that you wouldn't want naïve newcomers barging in," says Lumsden. "How would new neurons usefully integrate into complex neural networks? If anything, evolution would have made damn sure that mechanisms exist to eliminate these party-crashers. Lack of neurogenesis after the connectional plan of the brain is complete would be a selective advantage."

The brain may, therefore, favour stability over plasticity. Human adult neurogenesis may be an evolutionary relic, and one that comes at a very high cost, as stem cells in the adult human brain likely contribute to brain tumour formation.

There's still hope

"Rakic was mostly correct," says Nottebohm. "Until now, the overwhelming evidence is that most neurons are formed early in development, including a short while after birth." But even if functional adult neurogenesis does not occur in the human brain, or if the numbers of cells produced are too small to be of any significance, there is still hope that neural stem cells could be of therapeutic value.

"Rakic missed what was central about the argument," Nottebohm continues. "There is a rich collection of neural stem cells that continue to generate new neurons in adulthood. This is of the greatest importance. It shows, in principle, that this reservoir might be exploited for purposes of brain repair."

To this end, researchers are exploring two approaches to develop neural stem cell-based therapies for neurological conditions, although any such treatments are still a long way off. One approach is to coax the brain's stem cells to generate neurons that migrate to injured or diseased sites. The other is to transplant lab-grown neurons of specified types directly into the brain. Indeed, neurons derived from human neural stem cells can differentiate into fully functional neurons when transplanted into foetal rat brain, and can now be tracked in live animals using magnetic resonance imaging.

"We found the first evidence for replaceable neurons," says Nottebohm, "and I have no doubt that a whole new field will emerge around this concept. I'm sure this will have a profound effect sooner or later. This is just the beginning."


Brain stem cells

Experts say the continued supply of new neurons in this brain region might help people register and remember new smells even when they are older. “It’s most likely that we are relying more on our olfactory system that we believe,” says Eriksson.

The BrdU labelling also helped researchers identify a reservoir of brain stem cells – which develop into neurons – in the fluid-filled chambers called ventricles that sit deep in the brain. By looking at individual brain slices the team also identified a tube in each hemisphere – about 1.5 millimetres in diameter and 35 mm in length – that connected the ventricles with the olfactory region.

“We were amazed when we found this anatomical structure that had gone undiscovered until now,” says Eriksson. Brain cells born in the fluid-filled ventricle migrate to the olfactory bulb via this small “superhighway” that connects them, he says.


Brain Cells and the Hippocampus

While the vast majority of our brain's cells are formed while we are in the womb, there are certain parts of the brain that continue to create new neural cells during infancy. Until recent decades, however, the brain’s limited capacity to regenerate triggered the belief that neurogenesis—the birth of new brain cells—ceased soon after this stage.

However, research done over the last two decades has suggested that at least one part of the brain continues to create new cells throughout a person's lifespan.

During the late 1990s, researchers at Rockefellers University in New York City conducted studies in which marmoset monkeys were injected with a tracer chemical that could differentiate between slow-dividing mature brain cells and fast-dividing new ones. What they found was that the hippocampus (a region of the brain associated with memories, learning, and emotions) continued to create new cells without the constraint of age or time.

Later studies using carbon-14 dating (which evaluate the age and process of cellular development) confirmed that cells in the hippocampus, while continually dying, were quickly replaced by new ones. It is only by the formation of these cells that the hippocampus is able to maintain its central functions.

What it also showed us is that the number of new cells, and the frequency by which they are created, begin to decline with age. With that being said, the rate of decline wasn't seen to be consistent and could vary significantly from subject to subject.


Ridding Brain Of Dead Cells And Creating New Ones, How It's Done Discovered

Although thousands of new brain cells called neurons are produced each day in adults brains, only a small percentage of them survive. The cells that die are consumed by scavenger cells called phagocytes. Researchers have not completely understood how this process works, which phagocytes are unique to the brain and how the removal of dead neurons influences the creation of new neurons, until now.

During adulthood neurogenesis, or the development of new neurons, largely ceases in most areas of the brain. Yet, in two areas of the brain there is a strong indication that substantial numbers of new neurons are naturally created (in the hippocampus, an area of the brain involved in memory forming, organizing and storing, and the olfactory bulb, involved in the perception of odors).

UVA Health System investigators have made an important discovery in understanding this complex process, which may help scientists create new therapies to promote neurogenesis in the adult brain and re-establish its function in patients suffering from depression, post-traumatic stress disorder, and other mental disorders, in which adult neurogenesis is impaired.

Published online July 31st, 2011, the discoveries were led by two UVA researchers &ndash Jonathan Kipnis, PhD, associate professor of neuroscience, and Kodi S. Ravichandran, PhD, chair of the UVA Department of Microbiology and director of the UVA Center for Cell Clearance can be found in the journal Biología celular de la naturaleza.

The first author on this report was Zhenjie Lu, PhD, who was active in combining the methodologies in the Kipnis lab (which concentrates on basic mechanisms underlying neurological disorders) and the Ravichandran lab (which concentrates on cell clearance) to address adult neurogenesis through a combination of in vivo investigations in normal and genetically altered mice, and ex vivo investigations using neuronal cultures.

UVA scientists found that certain types of progenitor cells, called the doublecortin (DCX) &ndash positive neuronal progenitors (or &ldquonewborn neurons&rdquo), serve a double role in the regulation of creation and elimination of new neurons. Replenishing special cells and maintaining blood, skin and intestinal tissues, progenitor cells usually act as a repair system for the body. This new finding highlights the capability of these cells to clean each other out, which ultimately benefits the regeneration process.

&ldquoOur study provides the first evidence that DCX+ cells, in addition to serving their function as neuronal precursors in the brain, also function as phagocytes (scavenger cells) by clearing out their dead brethren &ndash and that this process is required to maintain continuous generation of new neurons in the brain.&rdquo

&ldquoThese findings raise the possibility that this newly discovered process could be manipulated to rejuvenate the brain by regulating the addition of new neurons.&rdquo

This discovery may also shed new light on our understanding of how the process of adult neurogenesis is regulated in the healthy brain, and in turn give insights on diseased brains, where adult neurogenesis is severely impaired, Kipnis adds.

Kevin Lee, PhD, chair of the Department of Neuroscience and professor of neurological surgery says:

&ldquoThe birth and death of new neurons in the adult brain have been implicated in ongoing learning and memory.

The findings by Kipnis, Ravichandran, Lu and associates are fascinating, because they describe a novel process regulating the production and removal of adult-born neurons. This represents an important step toward identifying mechanisms that might be manipulated to control the number of new neurons in the adult brain. Regulating new adult neurons in this manner could open a novel avenue for modifying basic cognitive functions, including learning.&rdquo