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¿Cómo interpreto esta descripción de la señalización de neuronas de dopamina?

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Estoy estudiando el trabajo de Wolfram Schultz sobre señales de recompensa. Representa las señales de recompensa de la dopamina como se muestra a continuación, que no sé cómo interpretar. Cada punto representa un potencial de acción en una neurona de dopamina, pero cada fila es una prueba diferente de la mismo neurona, o es cada fila el patrón de activación de una diferente ¿neurona? ¿Y las barras en la parte superior muestran una suma del recuento de los potenciales de acción en cada paso de tiempo?

Schultz, W. (1999). La señal de recompensa de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Fisiología, 14 (6), 249-255.


De la leyenda de la figura para esa figura:

Cada línea de puntos muestra una prueba, la secuencia original en cada panel es de arriba a abajo.

Las barras en la parte superior son un histograma sumado. Los puntos marcan el tiempo de los picos (esto se denomina "ráster"). Cada línea es una prueba única diferente de la misma neurona.

(también tenga en cuenta: este tipo de artículo se llama artículo de "revisión", es decir, no es una investigación original, aunque la investigación original podría haber sido realizada por el mismo autor. Eso no significa nada malo, las revisiones son una excelente lugar para comenzar a comprender un tema, pero debe tener en cuenta que las figuras aquí son solo ejemplos representativos o, en algunos casos, diagramas esquemáticos. Hay muchos otros datos detrás de las conclusiones extraídas además de estos ejemplos únicos)


La señalización de la dopamina permite que los circuitos neuronales generen comportamientos coordinados

Para un gusano nematodo, un gran césped de las bacterias que come es un gran lugar para dispersar sus huevos para que cada cría pueda emerger a un ambiente nutritivo. Es por eso que cuando un gusano deambula rápidamente por un parche de comida, metódicamente pone sus huevos a medida que avanza. Un nuevo estudio realizado por neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT investiga este ejemplo de coordinación de acciones, donde la puesta de huevos se acopla a la deambulación del animal, para demostrar cómo un sistema nervioso coordina distintas salidas de comportamiento. Ese es un desafío al que se enfrentan muchos organismos, aunque de diferentes formas, durante la vida diaria.

"Todos los animales muestran una capacidad notable para coordinar sus diversos programas motores, pero los mecanismos dentro del cerebro que permiten esta coordinación son poco conocidos", señalan los científicos, incluido Steven Flavell, profesor asistente de desarrollo profesional de Lister Brothers en el Departamento de Cerebro del MIT y Ciencias cognitivas.

Los miembros del laboratorio Flavell Nathan Cermak, Stephanie Yu y Rebekah Clark fueron coautores principales del estudio publicado el 8 de junio en eLife.

Para estudiar cómo los animales coordinan sus programas motores, el equipo de Flavell inventó una nueva plataforma de microscopía capaz de tomar videos nítidos y de alta velocidad de fotogramas de nematodos durante horas o días. Guiado por un software personalizado, el osciloscopio rastrea automáticamente los gusanos, lo que permite a los investigadores recopilar información sobre el comportamiento de cada animal. El equipo también escribió un software de visión artificial para extraer automáticamente información sobre cada uno de los programas motores de C. elegans (locomoción, alimentación, puesta de huevos y más) de estos videos, lo que arroja una imagen casi completa de los resultados de comportamiento de cada animal. Flavell dijo que las piezas del visor cuestan alrededor de $ 3,000 y se pueden ensamblar en uno o dos días usando el tutorial en línea del equipo. Han publicado eso y el software del sistema en línea de forma gratuita. La asequibilidad y la flexibilidad de estos microscopios deberían permitirles ser útiles para muchas aplicaciones diferentes en las ciencias biológicas.

Al utilizar este sistema y luego analizar los datos, el equipo de Flavell pudo identificar por primera vez una serie de patrones de comportamiento de los nematodos que implican la coordinación de múltiples acciones motoras. Flavell dijo que una idea aportada por el sistema y el análisis posterior es que los nematodos intensamente estudiados, conocidos científicamente como C. elegans, tienen estados de comportamiento más distintos de lo que generalmente se supone. Por ejemplo, el estudio encuentra que el estado de comportamiento conocido como "vivienda", previamente definido en base a la permanencia del animal, en realidad consiste en múltiples sub-estados diferentes que podrían identificarse fácilmente usando este nuevo enfoque de imágenes.

Comportamientos coordinados por dopamina

Pero uno de los nuevos patrones de comportamiento más pronunciados que surgieron de los análisis fue la observación de que los gusanos ponen muchos más huevos mientras deambulan por un césped de comida que mientras viven. Es probable que esto permita a los animales dispersar completamente sus huevos en un ambiente nutritivo. Los dos circuitos motores que controlan la locomoción y la puesta de huevos en este animal habían sido cuidadosamente definidos por trabajos anteriores. Entonces, en base a su nueva observación, el equipo de Flavell decidió investigar cómo el sistema nervioso del gusano combina la locomoción y la puesta de huevos. Resultó depender del neurotransmisor dopamina, que es abundante en todos los animales, incluidos los humanos.

Comenzaron eliminando genes de varios neurotransmisores y otras moléculas moduladoras del cerebro. Muchos de esos candidatos, como la serotonina, afectaron el comportamiento del animal de manera importante, pero no interrumpieron este acoplamiento entre la deambulación y la puesta de huevos. Fue solo cuando el equipo eliminó un gen llamado cat-2, que es necesario para la producción de dopamina, que los gusanos ya no aumentaron la puesta de huevos mientras deambulaban. En particular, no afectó el ritmo de la puesta de huevos mientras vivían, lo que sugiere que los gusanos sin dopamina aún eran capaces de poner huevos normalmente mientras estaban involucrados en otros estados de comportamiento.

El equipo confirmó aún más el papel de la dopamina al tomar el control directo de las células productoras de dopamina mediante la optogenética, una tecnología que permite que la actividad neuronal se encienda o apague con destellos de luz. En estos experimentos, aprendieron que apagar de forma aguda las neuronas dopaminérgicas reducía la puesta de huevos solo mientras los animales estaban en el estado de itinerancia, pero la activación de estas neuronas podría llevar a los animales a comenzar a poner huevos, incluso en circunstancias en las que el ritmo de la puesta de huevos es menor. normalmente bajo.

A continuación, el equipo quería saber dónde surge la dopamina que desencadena esta respuesta coordinada y cuándo. Diseñaron gusanos para que sus neuronas brillaran cuando se volvieran eléctricamente activas, una indicación proporcionada por una oleada de iones de calcio. A partir de esos destellos, vieron que una neurona productora de dopamina en particular llamada PDE se destacaba por ser especialmente activa cuando los gusanos deambulaban por un césped de comida, y su actividad fluctuaba en asociación con el movimiento de los gusanos. Alcanzó su punto máximo, vieron, justo antes de que el gusano asumiera la postura que precipita la puesta de huevos, pero solo cuando los gusanos se arrastraban a lo largo de una fuente de alimento bacteriana. En particular, la neurona tiene los medios, una pequeña estructura parecida a un cabello llamada cilio, para sentir la comida fuera del cuerpo del gusano. Estos estudios sugirieron que la neurona PDE integra la presencia de alimentos en el ambiente con el propio movimiento del gusano, generando un patrón de actividad que básicamente informa qué tan rápido están progresando los gusanos a través de su ambiente nutritivo. La liberación de dopamina por esta neurona, y potencialmente otras también, podría transmitir esta información al circuito de puesta de huevos, permitiendo la coordinación entre los comportamientos.

El equipo de Flavell también trazó un mapa de los circuitos neuronales aguas abajo de la dopamina y descubrió que sus efectos están mediados por dos receptores de la familia D2 de receptores de dopamina (dop-2 y dop-3). Además, un conjunto de neuronas que utilizan el neurotransmisor GABA parece desempeñar un papel fundamental en la fase descendente de la liberación de dopamina. Ellos plantean la hipótesis de que el papel de la dopamina puede ser enviar la señal en medio de abundante comida y comportamiento de deambulación para anular la inhibición de la puesta de huevos por GABA, permitiendo que este comportamiento continúe.

En última instancia, la puesta de huevos en itinerancia fue solo un ejemplo de acoplamiento del programa motor que el laboratorio decidió analizar. Flavell y los coautores señalan que también hay muchos otros.

"Algo que nos entusiasma de este estudio es que ahora es fácil con esta nueva plataforma de microscopía medir simultáneamente cada uno de los principales programas motores generados por este animal. Con suerte, podemos empezar a pensar en el repertorio completo de comportamientos que genera como conjunto completo y coordinado ", dijeron.

El equipo de investigación señala que las tecnologías desarrolladas recientemente para la obtención de imágenes de calcio en todo el cerebro han abierto la posibilidad de medir la actividad neuronal en los cerebros de varios animales, incluido el gusano.

"Para comprender estos conjuntos de datos de imágenes neuronales integrales, será importante considerar cómo se relacionan con la salida de todo el cerebro: el repertorio completo de salidas de comportamiento que genera un animal", dijo Flavell.

Los otros autores del artículo son Yung-Chi Huang y Saba Baskoylu.

La National Science Foundation, los National Institutes of Health, la JPB Foundation y la Brain and Behavior Research Foundation apoyaron la investigación.

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Acoplamiento neurona-glía en el metabolismo del glutatión

Dopamina y GSH

El metabolismo de DA se ha relacionado estrechamente con una alteración en el metabolismo de GSH del cerebro, ya que la inyección de DA en el cuerpo estriado provoca una disminución del contenido de GSH en esta región del cerebro. Esta pérdida de GSH es muy probablemente la consecuencia de una reacción química de la catecolamina DA con GSH, para formar 5-glutatiónil dopamina. Esta reacción de GSH con DA también tiene lugar en astrocitos cultivados. Aquí, DA tiene dos efectos independientes sobre el metabolismo de GSH, dependiendo de la concentración de DA aplicada. A concentraciones micromolares bajas, DA reacciona con el GSH liberado por los astrocitos en una reacción dependiente de superóxido, mientras que a concentraciones micromolares altas H2O2 se genera mediante la autooxidación de DA, que es seguida por la oxidación intracelular de GSH catalizada por GPx y la posterior exportación de GSSG a través de MRP1. Ambos efectos de DA sobre el metabolismo de GSH de los astrocitos podrían contribuir a la pérdida observada de GSH en el cuerpo estriado después de la inyección de DA en esta región del cerebro. Sin embargo, dado que la reacción dependiente de superóxido de DA con GSH ocurre con concentraciones de DA tan bajas como 1 μM, esta reacción parece ser especialmente importante para situaciones patológicas. Los altos niveles del conjugado DA de GSH que se encuentran después de la inyección de DA en el cerebro demuestran que DA de hecho reacciona en vivo con GSH. Estos procesos también ocurren en condiciones patológicas, como lo demuestran las cantidades elevadas de conjugados DA en la sustancia negra de los pacientes con EP.

Los conjugados extracelulares de GSH se convierten en los correspondientes conjugados de cisteinilo mediante γ-GT y aminopeptidasas. Los conjugados de cisteinilo de DA y sus derivados son neurotóxicos. Algunos de estos compuestos inhiben la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial y también α-complejos cetoácidos deshidrogenasa. Estas observaciones son importantes para la EP, ya que en la sustancia negra de los pacientes con EP una actividad disminuida del complejo I y una inmunotinción reducida para la αSe observan complejo -cetoglutarato deshidrogenasa. En consecuencia, además del deterioro del suministro de la cisteína precursora de GSH extracelular a las neuronas, la reacción de GSH con DA podría generar compuestos neurotóxicos a partir de tioéteres de DA que interfieren con el metabolismo energético de las neuronas. Ambos efectos pueden contribuir a la pérdida de GSH nigral, a la vulnerabilidad selectiva del sistema nigroestriatal y a la degeneración neuronal en la sustancia negra de los pacientes con EP.


COCAÍNA, DOPAMINA Y EL SISTEMA LÍMBICO

La cocaína produce acumulación de dopamina dondequiera que el cerebro tenga transportadores de dopamina. Sin embargo, su capacidad para producir placer y euforia, pérdida de control y respuestas compulsivas a las señales relacionadas con las drogas puede atribuirse a su impacto en el conjunto de regiones interconectadas en la parte frontal del cerebro que forman el sistema límbico (Hyman y Malenka, 2001 Kalivas y McFarland, 2003 Koob, Sanna y Bloom, 1998 Nestler, 2001). Las células que responden a la dopamina están altamente concentradas en este sistema, que controla las respuestas emocionales y las vincula con los recuerdos.

Una parte particular del sistema límbico, el núcleo accumbens (NAc), parece ser el sitio más importante del subidón de cocaína. Cuando son estimuladas por la dopamina, las células del NAc producen sensaciones de placer y satisfacción. La función natural de esta respuesta es ayudarnos a mantenernos enfocados en actividades que promueven los objetivos biológicos básicos de supervivencia y reproducción. Cuando una persona sedienta bebe o alguien tiene un orgasmo, por ejemplo, las células dopaminérgicas inundan el NAc con moléculas de dopamina. La respuesta de las células receptoras nos hace sentir bien y querer repetir la actividad y volver a experimentar ese placer.

Al causar artificialmente una acumulación de dopamina en el NAc, como se describió anteriormente, la cocaína produce sensaciones de placer enormemente poderosas. La cantidad de dopamina que se conecta a los receptores en el NAc después de una dosis de cocaína puede exceder las cantidades asociadas con las actividades naturales, produciendo un placer mayor que el que sigue a la relajación de la sed o al sexo. De hecho, algunos animales de laboratorio, si se les da la opción, ignorarán la comida y seguirán tomando cocaína hasta que mueran de hambre.

El sistema límbico también incluye importantes centros de memoria, ubicados en regiones llamadas hipocampo y amígdala. Estos centros de memoria nos ayudan a recordar lo que hicimos que condujo a los placeres asociados con la liberación de dopamina en el NAc & # x02014, por ejemplo, dónde encontramos agua y cómo atraemos a una pareja. Cuando alguien experimenta un subidón de cocaína, estas regiones imprimen recuerdos del intenso placer, así como de las personas, lugares y cosas asociadas con la droga. A partir de ahí, volver a un lugar donde se ha consumido cocaína o simplemente ver imágenes de parafernalia relacionada con la cocaína desencadena recuerdos cargados de emoción y ganas de repetir la experiencia. Los científicos creen que la exposición repetida a la cocaína, con sus sacudidas de dopamina asociadas, altera estas células de manera que eventualmente convierte la memoria consciente y el deseo en una casi compulsión para responder a las señales buscando y tomando la droga.

Una tercera región límbica, la corteza frontal, es donde el cerebro integra información y sopesa diferentes cursos de acción. La corteza frontal actúa como freno sobre las otras regiones del sistema límbico cuando decidimos renunciar a un placer para evitar sus consecuencias negativas. La actividad aquí puede ayudar a una persona no adicta a prestar atención al desastroso pronóstico del abuso continuo de cocaína y reprimir los impulsos de consumir drogas que emanan de la NAc, el hipocampo y la amígdala. Sin embargo, una vez que alguien se vuelve adicto, la corteza frontal se deteriora y es menos probable que prevalezca sobre los impulsos (Nestler y Malenka, 2004 Volkow, Fowler y Wang, 2003).


¿Cómo interpreto esta descripción de la señalización de neuronas de dopamina? - biología

Entre los muchos neuromoduladores utilizados por el cerebro de los mamíferos para regular la función y la plasticidad del circuito, la dopamina (DA) se destaca como uno de los más poderosos en el comportamiento. Las perturbaciones de la señalización de DA están implicadas en la patogenia o se explotan en el tratamiento de muchas enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), la adicción, la esquizofrenia, el trastorno obsesivo compulsivo y el síndrome de Tourette. Aunque los mecanismos precisos empleados por DA para ejercer su control sobre el comportamiento no se comprenden completamente, se sabe que DA regula muchos aspectos eléctricos y bioquímicos de la función neuronal, incluida la excitabilidad, la transmisión sináptica, la integración y plasticidad, el tráfico de proteínas y la transcripción de genes. En esta revisión, discutimos las acciones de la DA sobre la señalización iónica y sináptica en las neuronas de la corteza prefrontal y el cuerpo estriado, áreas del cerebro en las que se cree que la disfunción dopaminérgica es fundamental para la enfermedad.


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Brain's Dopamine: The Good, The Bad and The Ugly

You set out a goal for a game, and you achieved it. Apart from the cheerleaders in the arena, there is an internal cheerleader who makes you happy and gives you that motivated feeling. That is Dopamine. Dopamine in the brain is an important neurotransmitter that is often attributed to pleasure chemical. But that&rsquos not all it does research has identified the role of dopamine in fear, emotion and risk perception also. Just like it can motivate you to do more, it can also make you do less.

Too much of good is also dangerous, and one primary example is an addiction. Feeling of being high is due to the dopamine release during the rewarding experiences, and if one seeks out those pleasurable experiences regularly, that&rsquos an addiction.

Also, both healthy and unhealthy cues modulate dopamine levels, and our body responds in various ways to balance it &mdash the balance of dopamine levels in often termed as good health. Low levels of dopamine lead to an inability to feel pleasure, like in depression. Other problems associated with dopamine deficiency are fatigue, forgetfulness, obesity, trouble concentrating and difficulty in completing tasks. On the other side, excess dopamine is also bad as too much is associated with schizophrenia and psychosis. Want to know about the effects of dopamine watch the video.

With dopamine release in both desire and dread, it sure seems to be a boon and a bane. This double-edged sword sure does intrigue many scientists to investigate further. A 2018 study by researchers from the University of California, Berkeley, found yet another facet of Dopamine. The critical finding published in Neuron is that dopamine is also released in response to unpleasurable experiences, to prime the brain for future avoidance behavior.

"In addiction, people only look for the next reward, and they will take a lot of risks to get the next shot of drugs of abuse," said Stephan Lammel, a UC Berkeley assistant professor of molecular and cell biology and the senior author of a paper describing the results in the journal Neuron. "We currently do not know the neurobiological underpinnings of certain high-risk behaviors of individuals with addiction, such as sharing drug paraphernalia despite the proven risk of mortality and morbidity associated with it. An understanding of how drugs change neural circuits involved in aversion may have important implications for the persistent nature of drug-seeking behavior in the face of negative consequences."

Although some neuroscientists have long speculated about dopamine's potential role in the signaling of aversive events, its dual personality remained hidden until recently because the neurons in the brain that release dopamine in response to rewards is embedded in a different subcircuit than the neurons that release dopamine in response to aversive stimuli.

Johannes de Jong, the first author of the study, was able to simultaneously record from both dopamine subcircuits by implanting fiber optic cannulas in two brain regions&mdashseparated by just a few millimeters&mdashusing a new technology called fiber photometry.

"Our work delineates for the first time the precise brain circuitry in which learning about rewarding and aversive outcomes occurs," Lammel said. "Having separate neuronal correlates for appetitive and aversive behavior in our brain may explain why we are striving for ever-greater rewards while simultaneously minimizing threats and dangers. Such balanced behavior of approach-and-avoidance learning is surely helpful for surviving competition in a constantly changing environment."

The newly discovered role for dopamine aligns with an increasing recognition that the neurotransmitter has entirely different roles in different areas of the brain, exemplified by its function involuntary movement, which is affected in Parkinson's disease. The results also explain earlier conflicting experiments, some of which showed that dopamine increases in response to aversive stimuli, while others did not.

"We have moved away from considering dopamine neurons as just a homogeneous cell population in the brain that mediates reward and pleasure to a more defined, nuanced picture of the role of dopamine, depending on where it is released in the brain," Lammel said.

Most of what is known about dopamine has been inferred from studies in rodents and monkeys, where researchers recorded from cells in a specific region of the brain that only contains reward-responsive dopamine neurons. It is possible, Lammel said, that through sampling biases, dopamine neurons that respond to aversive stimulation had been missed.

According to the reigning "reward prediction error hypothesis," dopamine neurons are activated and produce dopamine when an action is more rewarding than we expect, but they remain at baseline activity when the reward matches our expectations and show depressed activity when we receive less reward than predicted.

Dopamine changes neural circuits and trains the brain&mdashfor better or worse&mdashto pursue the pleasurable and avoid the unpleasurable.

"Based on the reward prediction error hypothesis, the established tendency has been to emphasize dopamine involvement in reward, pleasure, addiction and reward-related learning, with less consideration of the involvement of dopamine in aversive processes," Lammel said.

To dissect the different dopamine subcircuits, de Jong and Lammel collaborated with the laboratory of Karl Deisseroth at Stanford University, who developed the fiber photometry technology a few years ago.

Fiber photometry involves threading thin, flexible fiber-optic wires into the brain and recording fluorescent signals given off by neurons and their axons that release dopamine. The fluorescent markers are inserted into the neurons via a virus that targets only these cells.

In previous experiments in monkeys, Lammel said, scientists had recorded from dopamine cells without knowing where in the brain the cells' axons reached, which could be areas millimeters from the cell body. Working with mice, de Jong recorded simultaneously from dopamine axons in the lateral and medial regions of an area called the nucleus accumbens, considered an integral part of the brain's reward circuits. He thus captured the activity of cells whose axons reach into these regions from the dopamine areas in the midbrain, specifically the ventral tegmental area.

To their surprise, axons in the medial area released dopamine in response to an aversive stimulus&mdasha mild electrical shock to the foot&mdashwhile those in the lateral area released dopamine only after positive stimuli.

"We have two different subtypes of dopamine cells: one population mediates attraction, and one mediates aversion, and they are anatomically separated," Lammel said.

He hopes that these findings can be confirmed in monkeys and humans, and lead to new approaches to understanding and treating addiction and other brain maladies.

The dopamine released when you read the beginning sure did motivate you to complete the article.


Β-catenin loss-of-function studies

β-catenin is absolutely required for the normal mouse embryogenesis. Global deletion of β-catenin results in embryonic lethality due to the gastrulation defects including an impairment in ectoderm development. Furthermore, β-catenin null embryos display failure of mesoderm development and axis formation. Consequently, resorption of the mutant embryos is nearly complete by 9.5 dpc ( Haegel et al., 1995 Huelsken et al., 2000). This early embryonic lethality thus precludes analyses of β-catenin function during later development. Therefore, conditional mouse genetic approaches ( Brault et al., 2001 Figure 1, upper) have been utilized to achieve loss of β-catenin function in various developmental systems, including mDA progenitors.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

In the early midbrain, Wnt1/Wnt signaling is widespread ( McMahon and Bradley, 1990 Jho et al., 2002 Castelo-Branco et al., 2003 Zervas et al., 2004). Subsequently, Wnt1 expression is restricted to the FP region, roof plate, and isthmus. Other Wnts are also expressed in the ventral midbrain ( Castelo-Branco et al., 2003). Wnt/β-catenin signaling is detected at highest levels in the vicinity of these Wnt-rich regions. To determine the role of Wnt/β-catenin signaling in mDA progenitor specification and neurogenesis, β-catenin was conditionally ablated in the floor pate using a Shh::Cre driver ( Harfe et al., 2004). In such mutants, early midbrain Wnt/β-catenin signaling, as well as later signaling from the roof plate and isthmus, should remain intact, whereas FP Wnt/β-catenin signaling should be disrupted. En Shh::Creβ-catenin cKO embryos a decrease in numbers of mDA neurons was observed ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). mDA progenitors showed significant alterations in specification and neurogenesis ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). First, mDA progenitor expression of Lmx1a, Msx1, and Otx2 were downregulated, particularly in the medial most aspect of the mDA progenitor domain ( Joksimovic et al., 2009b). In contrast, Lmx1b and Foxa2 were not downregulated, and Lmx1b displays a slight increase in levels (( Joksimovic et al., 2009b) unpublished data). Next, decreased progenitor proliferation and loss of expression of the proneural gene Ngn2 as well as maintenance of Shh expression at the ventral midline were observed ( Joksimovic et al., 2009b). Consistent with this, a few neurons appeared to emanate from the mutant ventral midline. Thus, in the absence of β-catenin, cell fate specification and neurogenesis is altered and the midbrain FP becomes less neurogenic resulting in decreased numbers of postmitotic mDA neurons. In fact, by several molecular criteria, the midbrain FP in these mutants resembles the hindbrain FP ( Joksimovic et al., 2009b). Interestingly, this drastic phenotype and gene expression changes were not observed if β-catenin was deleted by using a later Nestin::Cre driver ( Tronche et al., 1999), which elicits recombination at ∼10.5−11.0 dpc ( Vernay et al., 2005). This indicates that canonical Wnt/β-catenin signaling is critical to mDA specification and neurogenesis during an early window approximately between 9 and 11 dpc. Ya que Nestin::Creβ-catenin cKOs were not analyzed beyond 12.5 dpc, it is still conceivable that β-catenin may have a later role in neurogenesis, albeit to a smaller extent.

β-catenin has also been deleted in a temporally controlled manner in the midbrain using a tamoxifen inducible, R26::CreER T2 driver (R26::CreER T2 β-catenin cKO) ( Chilov et al., 2010). In accordance with the previous reports ( Joksimovic et al., 2009b), Lmx1a was found to be downregulated in a stage-dependent manner, when tamoxifen was administered approximately up to 10.5 dpc. Similarly, Ngn2, Aldh1a1, and FGF8 were severely downregulated in these mutants. Interestingly, in such tamoxifen-dependent paradigms, deletion of the gene of interest is often mosaic. This mosaic deletion was exploited to demonstrate that Lmx1a is lost preferentially in cells lacking β-catenin. This suggests that β-catenin regulation of Lmx1a is largely achieved through cell autonomous mechanisms.

β-catenin also regulates spindle orientation and is required to maintain centrosomes and the microtubule network of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). Consistent with a previous report ( Tang et al., 2009), β-catenin was shown to be required to maintain cell polarity and adhesion features of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). The authors have also addressed function of phosphorylated β-catenin (pβ-catenin) at sites S33/S37/T41 and S45, normally phosphorylated by GSK-3β and CK1α, respectively. Phosphorylated pβ-catenin was detected in centrosomes of mDA progenitors. To address the functional significance of this localization, the authors generated conditional mutants in which exons 2–6 of one β-catenin allele are deleted (floxed Figure 1, upper) while the other one is lacking exon 3 encompassing CK1α and GSK-3β phosphorylation sites (stabilized Figure 1, lower). In certain features, these mutants displayed strikingly similar phenotype to mutants with both β-catenin alleles deleted, such as a severe reduction of centrosomes and collapsed microtubules. Importantly, failure of non-phosphorylated, stabilized β-catenin to rescue β-catenin null related phenotypes such as centrosome, microtubule, and polarity deficiencies does however indicate that full length S33/S37/T41/S45 pβ-catenin may have a particular function in maintaining these structures and features.

A caveat of removing β-catenin from a cell is the disruption of adherens junctions, which in turn may lead to significant phenotypes. Thus, in any β-catenin loss-of-function experiments, this possibility must be considered. Removal of β-catenin from the midbrain FP indeed results in the loss of integrity of the ventral midbrain neuroepithelium. Tang et al. (2009) clearly demonstrated that adherens junctions were disrupted in these mutant embryos. Despite the loss of adherens junctions and compromised integrity of the neuroepithelium, we favor the explanation that at least the gene expression changes observed in β-catenin loss-of-function mutants were largely due to defects in Wnt/β-catenin signaling rather than loss of adherens junctions. In β-catenin loss-of-function experiments, we observed a decrease in expression for Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2 and an increase in Shh expression ( Joksimovic et al., 2009b). Conversely, in β-catenin gain-of-function experiments in the hindbrain, we observed exactly the opposite changes—an induction of Lmx1a, Otx2, Msx1, y Ngn2 and a reduction in Shh ( Joksimovic et al., 2009b, 2012). Importantly, in these latter experiments, adherens junctions are largely unaffected, as one copy of the β-catenin gene is intact. Considering loss- and gain-of-function studies together, the simplest model is that Wnt/β-catenin signaling, but not disruption of adherens junctions, regulates Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2, y Shh expression (Figure 2). At least in the case of Lmx1a and Otx2, this model has been verified in embryonic stem cells ( Chung et al., 2009 Kriks et al., 2011 Kirkeby et al., 2012). Thus, loss of Wnt/β-catenin signaling likely accounts for significant aspects of the β-catenin loss-of-function phenotypes, although a role for adherens junctions cannot be ruled out. To help resolve this issue, a mouse line has been recently developed that selectively disrupts Wnt/β-catenin signaling with little effect on adherens junctions ( Valenta et al., 2011).

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (A) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (A) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

The loss-of-function studies revealed that β-catenin is indispensable for proper development of mDA neurons by regulating various cellular processes such as proliferation, neurogenesis, cell fate specification, cell polarity and adhesion as well as centrosome and microtubule stability. These diverse regulations are achieved through specific functions of β-catenin as a component of the nuclear transcriptional machinery, cell adhesion complexes, or centrosome apparatus.


El alcohol y el sistema nervioso

Shervin Ravan , . Anissa Abi-Dargham , in Handbook of Clinical Neurology , 2014

Dopamine synthesis in alcohol dependence

The relationship between alcoholism and presynaptic dopamine synthesis is unclear. To date, there have only been two PET imaging studies evaluating presynaptic dopamine synthesis in alcohol-dependent subjects ( Gould et al., 2012 ). The first study by Tiihonen et al. (1998) demonstrated increases in [ 18 F]DOPA uptake in the left putamen and right caudate of alcohol-dependent subjects when compared to healthy controls. This finding may represent a compensatory increase in dopamine synthesis in response to decreased postsynaptic dopaminergic activity (decreased D2 receptor concentration) ( Tiihonen et al., 1998 ). The second, and more recent, study revealed no statistically significant differences in net striatal [ 18 F]DOPA uptake between alcoholics and healthy controls. However, there was a significant negative correlation between [ 18 F]DOPA uptake and alcohol craving, where low uptake, specifically in the ventral striatum, was associated with greater craving for alcohol ( Heinz et al., 2005b ). In conjunction with the fact that craving is positively correlated with relapse (discussed above), this suggests that alcoholics with low dopamine synthesis capacity are at increased risk of relapse ( Heinz et al., 2005b ).

Alternatively, using the VMAT2 radioligand (+)[ 18 F]DTBZ, Gilman et al. (1998) reported lower radioligand uptake (Ki) within the caudate nucleus (8.6%) and putamen (6.2%) as well as lower (+)[ 18 F]DTBZ distribution volume within the caudate nucleus (4.5%) and putamen (10.4%) of alcoholics compared to control subjects, a finding consistent with loss of presynaptic dopamine stores. Similarly, studies using [ 11 C]raclopride displacement with stimulant challenge report lower endogenous dopamine release in alcohol-dependent subjects compared to healthy controls ( Martinez and Narendran, 2010 ). The earliest of these studies demonstrated regional alterations in [ 11 C]raclopride displacement in the ventral limbic striatum, suggesting blunted endogenous dopamine release in alcohol dependence ( Martinez et al., 2005 ). A subsequent study showed similar results, but reported lower presynaptic dopamine release in the putamen as well as the ventral striatum ( Volkow et al., 2007 ). It is important to note that levels of VMAT2 may influence the magnitude of stimulant effect on extracellular dopamine, such that a loss of VMAT2 would be consistent with blunted amphetamine-induced [ 11 C]raclopride displacement ( Patel et al., 2003 ).