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¿Por qué tenemos células bipolares tanto dentro como fuera?

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Tengo una pregunta sobre la razón detrás de las 2 células bipolares.

Entonces, según tengo entendido, tenemos células bipolares tanto dentro como fuera y, a partir de los numerosos diagramas que he visto, encuentro que la mayoría muestra un solo cono unido a una célula bipolar encendida y apagada.

los sobre La célula bipolar reacciona de manera inhibidora al glutamato y, por lo tanto, si la luz incide en un fotorreceptor adherido a esta célula bipolar, se libera menos glutamato y, por lo tanto, la célula bipolar se despolarizará.

los apagado La célula bipolar es lo opuesto, ya que encuentra que el glutamato es excitador y, por lo tanto, se despolariza en la oscuridad.

Mi pregunta es, a la luz, si un solo cono tiene luz, se volverá hiperpolarizado y, por lo tanto, liberará menos glutamato. Si las células bipolares unidas a este cono tienen efectos opuestos, ya que una se despolarizará y la otra se hiperpolarizará, ¿cuál es la razón de la apagado célula bipolar, ¿por qué necesitaríamos esa célula si solo se despolariza y no da como resultado nada?

Una segunda pregunta es, ¿las células bipolares se conectan a las células ganglionares correspondientes, por ejemplo, en la célula bipolar se conecta solo a la célula ganglionar central? Si es así, ¿por qué es esto?

Por último, también tenemos conos individuales que se conectan a células bipolares individuales. Son estas celdas sobre o apagado células bipolares, supongo que son sobre porque si fueran apagado no podríamos sentir nada ya que la célula estaría hiperpolarizada y, por lo tanto, no haría que la célula ganglionar alcanzara un potencial de acción. ¿Es correcto este pensamiento?


Célula ganglionar

Las células ganglionares son las principales células productoras de la retina. Sus axones se juntan en el disco óptico, donde se mielinizan y forman el nervio óptico. A medida que su mensaje se transmite a una distancia significativa, se codifica como trenes de picos (también conocidos como "potenciales de acción" o "impulsos neuronales").

Las dendritas de las células ganglionares se ramifican en la capa plexiforme interna. Muchos arborizan dentro de una sublamina, dependiendo de si la celda está en el centro o fuera del centro. Muchas son células ON-OFF, que extienden sus dendritas a través de ambos niveles de la capa plexiforme interna. Algunos de estos tienen dendritas difusas, mientras que otros tienen distintos conjuntos de dendritas arborizando en distintas sublaminas (ver Figura 1 ).

En los peces, la mayoría de las células ganglionares reciben entradas tanto de las células bipolares como de las amacrinas. También hay sinapsis y uniones gap entre las células ganglionares. Los diversos tipos de respuesta y las respuestas de las células ganglionares se comentan más adelante.


Concepto en acción

Mire este video del biólogo Mark Kirschner discutiendo el fenómeno de “volteo” de la evolución de los vertebrados.

El sistema nervioso está formado por neuronas, células especializadas que pueden recibir y transmitir señales químicas o eléctricas, y glia, células que brindan funciones de apoyo a las neuronas al desempeñar una función de procesamiento de información que es complementaria a las neuronas. Una neurona se puede comparar con un cable eléctrico: transmite una señal de un lugar a otro. Glia se puede comparar con los trabajadores de la compañía eléctrica que se aseguran de que los cables vayan a los lugares correctos, mantengan los cables y retiren los cables rotos. Aunque la glía se ha comparado con los trabajadores, la evidencia reciente sugiere que también usurpa algunas de las funciones de señalización de las neuronas.

Existe una gran diversidad en los tipos de neuronas y glías que están presentes en diferentes partes del sistema nervioso. Hay cuatro tipos principales de neuronas y comparten varios componentes celulares importantes.


¿Por qué nuestros fotorreceptores responden a la luz apagándose?

Comparación de fotorreceptores. Crédito: webvision.med.utah.edu

(Medical Xpress) —Un misterio neurobiológico perdurable es por qué los conos y bastones de los vertebrados bloquean la liberación de su transmisor en respuesta a un estímulo de luz. Si esa pregunta en particular es demasiado amplia, considere un ligero refinamiento: ¿por qué usamos dos tipos de detectores hiperpolarizantes en nuestra retina mientras que los invertebrados como las moscas usan un solo fotorreceptor despolarizante en su lugar? Eso podría ser algo que podríamos responder, si tan solo nuestro conocimiento de la fototransducción de invertebrados fuera tan completo como el nuestro. Afortunadamente, una teoría que une algunos de los detalles ausentes se ha proporcionado convenientemente en un artículo de revisión reciente en Opinión actual en neurobiología.

Drosophila utiliza un ojo de invertebrado de r-opsina rabdomérico estándar completo con fotorreceptores compartimentados de estilo microvillar. Detrás de escena, se desarrolla una cascada típica de fosfoinositido en estos fotorreceptores donde la fosfolipasa C (PLC) se hidroliza (PIP2) en diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (InsP3). El eslabón perdido que se necesita es ¿cuál es la vía química que luego activa los canales de calcio TRP (potencial receptor transitorio) y TRPL?

Lo que los autores Roger Hardie y Mikko Juusola creen que está sucediendo aquí es que no existe una vía química simple que explique todos los datos experimentales existentes. En cambio, sus propios experimentos sugieren que un fotomecánico Existe una vía en la que PLC media las contracciones de las células fotorreceptoras y la actividad posterior de los canales mecanosensibles. En trabajos anteriores, ellos y otros utilizaron un microscopio AFM para medir el curso del tiempo y la sensibilidad de los movimientos rápidos dentro de las microvellosidades a diversas manipulaciones. Descubrieron que la latencia de la respuesta mecánica era más corta que la respuesta eléctrica asociada y estaba sincronizada con la hidrólisis de PIP2.

Como PIP2 es un abundante fosfolípido integral de membrana, la escisión por PLC (y la consiguiente emigración de grupos de cabeza de InsP3 voluminosos y bien cargados) crearía un gran alboroto en la membrana. Además de afectar su espesor, área, volumen y presión lateral, también se esperaría que la distribución asimétrica con respecto a las valvas internas y externas induzca cambios de curvatura. Sin embargo, los experimentos también mostraron que PIP2 por sí solo no es toda la historia.

Para dar un paso atrás por un momento, hay otra vieja cuestión neurobiológica cuya explicación podría arrojar tanta luz evolutiva general como la cuestión de la transducción hiperpolarizante. Es decir, ¿por qué estos mismos invertebrados utilizan principalmente glutamato en sus uniones neuromusculares, mientras que seres más civiles como usted y yo prefieren la acetilcolina (Ach)? Aunque esa es una pregunta para otra publicación, basta con decir que un hallazgo reciente que se relaciona con esta pregunta es que los protones bajos generados por la escisión de Ach resultan tener efectos químicos y mecánicos significativos sobre la membrana y sus proteínas localizadas.

En nuestra publicación reciente sobre solitones y explosiones sónicas en membranas, también describimos experimentos que muestran que los productos de escisión de Ach (específicamente los protones), a diferencia del Ach clásico en sí, excitan picos en las células Chara. Allí encontrará más información sobre los efectos termodinámicos y mecánicos de los protones y los cambios de pH en general. Para el problema que nos ocupa, lo que olvidamos mencionar anteriormente, es que DAG e InsP3 no son los únicos productos desarrollados por PLC. De hecho, el efecto mecánico del agotamiento de PIP2 en las membranas parece ocurrir solo en combinación con los protones que también se liberan después de la acción directa del PLC.

Con respecto a la cuestión general de la eficiencia de los fotorreceptores, anteriormente analizamos algunas de las compensaciones que se obtienen cuando los fotorreceptores, las células bipolares y las células ganglionares usan picos en lugar de solo potenciales graduados. Si bien generalmente no se considera como células con picos extendidas espacialmente, un estudio que estaba investigando más a fondo los canales de cationes activados por hiperpolarización señaló que los fotorreceptores de primates pueden, no obstante, mostrar corrientes en forma de picos en respuesta a la terminación de un estímulo de luz.

Si bien puede ser un problema periférico, la mención anterior de solitones y pulsos de presión también apunta a una peculiaridad a menudo descuidada con respecto a este tipo de señalización en lo que respecta a picos o potenciales graduados. Es decir, no debería importar tanto si una perturbación es eléctricamente excitadora o inhibitoria; si es lo suficientemente aguda, debería conducir a un pulso mecánico de carne y hueso adecuado. Este mismo concepto general, la idea generalizada de señalización relativa o derivada, también podría resultar fundamental para el funcionamiento del cerebelo a nivel de circuito, donde a menudo se observa que la inhibición desempeña un papel fundamental en la puntuación de su salida primaria.

Cuando le pregunté a Roger Hardie sobre la polaridad de los cambios de potencial de membrana en nuestros fotorreceptores, me ofreció que si bien no existe una explicación generalmente aceptada para su actitud negativa hacia la luz, es probable que sea más fácil señalar que un estímulo de luz está presente por despolarización como la mosca. lo hace. El truco es lo que hace más fácil solo significa energéticamente favorable, y si es así, ¿cómo abarca eso los ideales retinianos de velocidad, confiabilidad y adaptación al nivel de luz? Como describe su artículo, los fotorreceptores de mosca son rápidos, responden a fotones individuales de 10 a 20 veces más rápido que los bastones de vertebrados, y aún pueden enviar señales a plena luz del sol. Esta rápida respuesta se ha explicado, al menos en los modelos descritos, por la retroalimentación bidireccional de los canales de calcio dentro de las microvellosidades altamente compartimentadas.

Con respecto a esta cuestión de la energía, Roger señaló a Simon Laughlin et. el documento de neurocontabilidad ATP de otros, que aborda el consumo de energía en función de los voltajes y corrientes en los fotorreceptores. Descubrieron que en la oscuridad, los bastones consumen alrededor de 10 ^ 8 ATP por segundo, más o menos similar a los fotorreceptores de Drosophila. Determinan que los bastones son metabólicamente menos costosos que los conos porque los conos no se saturan con la luz brillante y también usan más ATP en sus vías de señalización aguas abajo.

Aunque la elección de la polaridad de los fotorreceptores utilizada por varias clases de vida (tal vez de forma muy parecida a la elección del transmisor en la unión neuromuscular) puede que nunca se responda con exactitud, sin duda seguirá obteniendo mejores explicaciones. La energía utilizada en la señalización y la rápida adaptación de las diversas vías que mantienen la constancia con los niveles de luz cambiantes es ciertamente un enfoque productivo, pero probablemente no toda la historia.

La energía necesaria para las modificaciones estructurales de escala más lenta (las modificaciones de conectividad física que ocurren en nuestra retina en escalas de adaptación de aproximadamente 10 minutos, y las medidas de conservación circadiana aún más lentas que muchas criaturas emplean cada puesta de sol) aún debe definirse mejor para conocer realmente la retina. Principios de operacion. Comparado con el ATP necesario para bombear sodio y restaurar el potencial de membrana, el ATP necesario para reconectarse con, por ejemplo, veinte células bipolares, puede ser igual de importante, pero un poco más difícil de manejar.

Abstracto
La fototransducción en los fotorreceptores microvillares de Drosophila está mediada por la fosfolipasa C (PLC), lo que da como resultado la activación de dos canales permeables al Ca2 + distintos, TRP y TRPL. Aquí revisamos la evidencia reciente sobre el mecanismo no resuelto de su activación, incluida la hipótesis de que los canales se activan mecánicamente por los efectos físicos del agotamiento de PIP2 en la membrana, en combinación con los protones liberados por PLC. También revisamos modelos molecularmente explícitos que indican cómo la retroalimentación positiva y negativa dependiente de Ca2 + junto con la ultracompartimentalización proporcionada por el diseño de microvillas puede explicar la capacidad de los fotorreceptores de mosca para responder a fotones individuales 10-100 veces más rápido que los bastones de vertebrados, pero aún así señalizar bajo plena luz del sol.


¿Por qué la gente borracha tropieza, tropieza y arrastra las palabras?

LOS BASICOS

Uno de los primeros signos de estar borracho es la falta de coordinación corporal que incluye la incapacidad para articular palabras. Una persona borracha tropezará, torpemente y arrastrará las palabras de forma estereotipada. ¿Qué le hace el alcohol al cerebro que causa esta pérdida de control motor? Recientemente, los neurocientíficos han identificado neuronas específicas en el cerebelo que están en la raíz de los efectos perturbadores del alcohol.

El estudio de mayo de 2015, "'Simulación de la acción del alcohol sobre un modelo detallado de neuronas de Purkinje y un modelo sustituto más simple que se ejecuta & gt400 veces más rápido", se publicó en la revista. Neurociencia BMC.

Cerebelo en latín significa "Little Brain"

Aunque el cerebelo es solo el 10% del volumen cerebral, contiene más del 50% del total de neuronas del cerebro. Como neurocientífico, mi padre siempre estaba perplejo e intrigado por esta distribución desproporcionada de neuronas. A menudo decía: "No sabemos exactamente qué está haciendo el cerebelo, pero sea lo que sea lo que esté haciendo, lo está haciendo mucho".

Tradicionalmente, la neurociencia atribuye al cerebelo la responsabilidad de las tareas relativamente simples de coordinar los movimientos musculares, mantener el equilibrio, la postura y la propiocepción (rastrear la posición de su cuerpo en el espacio).

Hasta hace poco, los neurocientíficos no le habían dado mucho crédito al cerebelo por las funciones ejecutivas superiores, la cognición, los trastornos psiquiátricos o la regulación emocional. Afortunadamente, este punto de vista obsoleto sobre el cerebelo está evolucionando rápidamente.

Mi papá estaba obsesionado con el cerebelo y me transmitió esta obsesión. A lo largo de los años, he escrito mucho sobre los puntos de vista en constante cambio sobre el papel que juega nuestro cerebelo en la función y el rendimiento del cerebro, tanto dentro como fuera de la cancha.

En una escala de -5 a +5, el alcohol lleva a alguien "al sur de cero" en términos de tener un cerebelo altamente funcional. Por otro lado, la práctica regular mejora cerebeloso (de o perteneciente al cerebelo) y lleva a alguien "al norte de cero" al realizar cualquier deporte, tocar un instrumento musical o realizar cualquier habilidad que requiera coordinación muscular.

Como atleta, siempre supe que el cerebelo era la razón por la que practicar, practicar y practicar mejoraba el rendimiento deportivo. A través de la práctica, martilla y forja la memoria muscular en las neuronas de Purkinje del cerebelo. Es por eso que nunca olvida cómo andar en bicicleta o conducir una palanca de cambios una vez que ha aprendido las habilidades motoras involucradas.

Las neuronas de Purkinje en el cerebelo desempeñan un papel fundamental en la orquestación de los movimientos motores y son la sede de la memoria muscular. Investigaciones anteriores han identificado que el alcohol altera el patrón de activación de las neuronas cerebelosas de Purkinje. Sin embargo, los resultados fueron difíciles de descifrar porque las neuronas de Purkinje individuales mostraron patrones de actividad muy diferentes antes, durante y después de la administración de alcohol.

En su estudio reciente, el Dr. Michael D. Forrest pudo utilizar un modelo matemático novedoso de una neurona de Purkinje para demostrar que toda esta diversidad y complejidad puede explicarse por el hecho de que el alcohol altera la velocidad de activación de la neurona de Purkinje al inhibir cada una de ellas. bomba de sodio-potasio de la neurona.

El Dr. Forrest y sus colaboradores han demostrado previamente que la bomba de sodio y potasio controla el modo de disparo intrínseco de las neuronas de Purkinje y que la bomba de sodio y potasio es un elemento computacional en el cerebelo y el cerebro. Este es un avance significativo en la comprensión del papel de estas bombas, que antes se pensaba que no tenían un papel directo en los cálculos cerebrales.

LOS BASICOS

Las pruebas de campo de sobriedad se centran en las neuronas de Purkinje y la función cerebelosa

El alcohol hace que las neuronas de Purkinje en el cerebelo se descompongan, por lo que conducir en estado de ebriedad es tan peligroso. Las estadísticas sobre conducción en estado de ebriedad son alarmantes: una vez cada hora, alguien en los Estados Unidos muere en un accidente automovilístico por conducción ebria. Cada 90 segundos, alguien resulta lesionado por un incidente de conducción en estado de ebriedad. Los accidentes de tráfico son la principal causa de muerte entre los adolescentes y aproximadamente 1/3 de estos accidentes involucran alcohol u otra sustancia.

Las pruebas de sobriedad de campo estandarizadas (SFST) se utilizan para medir el nivel de discapacidad de un conductor debido al consumo de alcohol u otras drogas. Las tres pruebas que se utilizan para evaluar la sobriedad son básicamente la prueba de las neuronas de Purkinje del cerebelo de alguien. Estas pruebas incluyen: nistagmo de mirada horizontal (HGN), caminar y girar (WAT) y pararse con una pierna (OLS).


Causas del trastorno bipolar: ¿naturaleza o crianza?

A medida que los especialistas buscan tratamientos mejores y más efectivos para el trastorno bipolar, queda una pregunta clave: ¿la genética o las experiencias de vida juegan un papel más importante en su desarrollo?

Únase a nosotros mientras hablamos con el Dr. Francis McMahon del Instituto Nacional de Salud Mental sobre la investigación sobre la genética y el trastorno bipolar, incluido un estudio genético en el que el Dr. McMahon está trabajando ahora. También escuchará acerca de pruebas que apuntan a una mayor incidencia de trastorno bipolar entre ciertas familias, así como investigaciones sobre el trauma emocional, como la pérdida de un padre, como factor de riesgo. Además, discutiremos los posibles avances en el tratamiento que podrían resultar de una mejor comprensión de las causas del trastorno bipolar.

Como siempre, nuestros invitados expertos responden a las preguntas de la audiencia.

Bienvenido a este webcast de HealthTalk. Antes de comenzar, le recordamos que las opiniones expresadas en este webcast son únicamente las opiniones de nuestros huéspedes. No son necesariamente las opiniones de HealthTalk, nuestros patrocinadores o cualquier organización externa. Y, como siempre, consulte a su propio médico para obtener el consejo médico más adecuado para usted.

Patricia Murphy:

Desde el comienzo del proyecto del genoma humano, los investigadores han acelerado su búsqueda de vínculos entre genes y enfermedades. En lo que respecta al trastorno bipolar, ¿cuánto han progresado? Hola y bienvenido a este webcast de HealthTalk, Causas del trastorno bipolar: ¿naturaleza o crianza? Soy su anfitriona, Patricia Murphy.

Nos acompaña por teléfono desde Bethesda, Maryland, el Dr. Francis McMahon, jefe del programa de bases genéticas de los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad en los Institutos Nacionales de Salud Mental, donde investiga las variaciones genéticas que desempeñan un papel en los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, como trastorno bipolar. Bienvenido a HealthTalk, Dr. McMahon.

Dr. Francis McMahon:

Dr. McMahon, muchos de nosotros tenemos una idea sobre los genes y lo que hacen dentro de nuestro cuerpo. Pero si tuviéramos que explicarlo, podríamos tener problemas. ¿Describiría qué son los genes y cómo funcionan?

Bueno, los genes son una especie de modelo de la forma en que funciona nuestra biología. Son cadenas de información que le dicen al cuerpo cómo construir moléculas que son importantes para el crecimiento, el metabolismo y la señalización, principalmente proteínas, que son los componentes básicos de los tejidos que van desde el corazón hasta el hígado, la sangre y el cerebro, pero también nosotros. están aprendiendo cada vez más que los genes también codifican otros tipos de moléculas cuyo trabajo parece ser regular la activación y desactivación de otros genes.

¿Y por qué es importante descubrir estos vínculos genéticos con el trastorno bipolar?

Bueno, sabemos desde hace mucho tiempo que el trastorno bipolar es principalmente genético. Esta es información que se remonta a cerca de cien años.Los primeros estudios sobre gemelos, casi tan tempranos como el concepto de trastorno bipolar en sí, muestran que los gemelos idénticos, que en promedio comparten todos sus genes, tienen muchas más probabilidades de tener la enfermedad cuando uno de sus co-gemelos la tiene que los gemelos fraternos o no. gemelos idénticos que, en promedio, comparten solo alrededor del 50 por ciento de sus genes. Y, de hecho, basándose en los datos que se han recopilado durante muchos de estos estudios durante muchos años, los científicos estiman que alrededor del 80 por ciento del riesgo individual de trastorno bipolar está determinado genéticamente. Ahora, cuando comparamos eso con lo poco que realmente entendemos sobre la biología subyacente de esta enfermedad o lo que falla en el cerebro cuando alguien tiene trastorno bipolar, la idea de estudiar los genes es que en realidad podrían darnos una ventana indirecta a eso. biología.

¿Y qué hemos aprendido sobre esa biología?

Bueno, lo hemos aprendido y es muy complejo. Al intentar estudiar la biología directamente, los neurocientíficos han podido encontrar una variedad de cosas que parecen ser diferentes en el cerebro de las personas con trastorno bipolar: la forma en que se procesan las emociones, la forma en que se procesa la información en general, ciertas estructuras del cerebro que son un poco más pequeñas o un poco más grandes en algunas personas con trastorno bipolar, formas en que funcionan los mecanismos de estrés del cuerpo que parecen ser diferentes en algunas personas con trastorno bipolar. Pero todo no se suma a una imagen muy clara. Por tanto, lo que ahora se piensa es que lo que llamamos trastorno bipolar puede muy bien ser una colección de enfermedades distintas que comparten en común esta experiencia clínica de depresión por un lado y manía por otro, pero cuando miramos al nivel del cerebro, lo biológico las causas pueden ser muy variables.

La analogía podría ser algo así como un ataque cardíaco o incluso simplemente dolores en el pecho que cuando alguien experimenta dolores intensos en el pecho que pueden reflejar una enfermedad cardíaca subyacente, puede reflejar una indigestión grave, puede reflejar un cáncer de esófago, puede reflejar una neumonía o alguna otra infección. de los pulmones. Y sin ninguna forma de resolver realmente la biología subyacente, no tenemos ninguna esperanza de desenredar realmente las causas.

En el caso del trastorno bipolar, probablemente estemos un poco más allá del nivel del dolor en el pecho, pero no mucho. Seguimos confiando mucho en nuestros pacientes para que nos digan cómo se sienten y cómo piensan, en sus familias para que nos digan cómo se están comportando. Y no hay análisis de sangre, no hay estudios de imágenes, no hay electroencefalogramas que se puedan hacer para diagnosticar el trastorno bipolar.

Derecha. Por lo que sabemos ahora, parece que estamos muy lejos de desarrollar nuevos tratamientos. ¿Estamos diez años fuera? ¿Estamos fuera de los 15 años?

Bueno, los nuevos tratamientos provienen de muchas fuentes diferentes. Y si tuviera que decir qué tan lejos estamos de desarrollar nuevos tratamientos basados ​​en descubrimientos genéticos, diría que probablemente sea algo que podamos medir en años. Pero me apresuraría a agregar que constantemente surgen nuevos tratamientos de diversas fuentes. El año pasado, uno de mis colegas aquí en los Institutos Nacionales de Salud hizo un estudio de un medicamento existente conocido como ketamina, que una variedad de series neurobiológicas sugirieron que podría ser útil como un tratamiento rápido para la depresión sin ninguna información de apoyo de la genética en este momento. punto, y encontró de hecho que en una pequeña muestra de personas con depresión resistente al tratamiento que la ketamina era enormemente eficaz. Por lo tanto, esperamos que surjan nuevos tratamientos y medicamentos de manera impredecible, a veces incluso de manera fortuita a partir de una variedad de fuentes, aunque los nuevos medicamentos basados ​​en descubrimientos genéticos aún pueden tardar algunos años.

¿Cómo estudian los genes los investigadores? ¿Qué métodos usas?

Bueno, hasta el último par de años, los enfoques principales han sido los llamados estudios de ligamiento genético y estudios de genes candidatos. Los estudios de ligamiento genético son los tipos de estudios en los que se solicita la participación de familias numerosas, generalmente familias en las que varias personas tienen una enfermedad, y se utilizan marcadores genéticos para rastrear los cromosomas a medida que se transmiten de padres a hijos en esas familias. Los marcadores genéticos nos permiten ver realmente qué partes de qué cromosomas tienden a heredarse junto con la enfermedad dentro de una familia. Y si ese mismo patrón se observa una y otra vez en diferentes familias, eso puede ayudarnos a identificar qué región cromosómica es probable que albergue un gen que es importante en la enfermedad.

Ahora bien, el problema con los estudios de ligamiento es que no identifican realmente un gen en particular. La región cromosómica puede ser bastante grande. Puede contener docenas o incluso cientos de genes. La otra cosa acerca de los estudios de ligamiento es que solo funcionan bien cuando hay uno o unos pocos genes que juegan un papel importante en la causa de la enfermedad. Entonces, por ejemplo, enfermedades como la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística y algunas formas raras de la enfermedad de Alzheimer han funcionado bien en estudios de ligamiento genético, y hemos identificado enfermedades muy claras que predisponen mutaciones para todas esas enfermedades utilizando métodos de ligamiento. En el caso de enfermedades más comunes como el trastorno bipolar, pensamos que probablemente hay varios genes, cada uno de los cuales juega un papel pequeño, y en esa circunstancia, los estudios de vinculación no funcionan bien.

Entonces, el mensaje que ahora se está convirtiendo en el enfoque estándar es lo que & # x27s llamó un estudio de asociación genética. Y en este enfoque, usamos marcadores genéticos para buscar una relación directa entre la prevalencia de la enfermedad en una población y la prevalencia de un marcador en esa misma población. Ese método parece funcionar mejor para enfermedades comunes porque no depende de que solo haya uno o dos genes importantes. Por otro lado, requiere que en ocasiones se estudien poblaciones muy grandes. Los mejores éxitos de este enfoque hasta ahora han sido enfermedades como la diabetes tipo II, donde se han estudiado decenas de miles de personas.

También es importante para este tipo de estudios utilizar muchos marcadores, preferiblemente varios marcadores en cada gen y también muchos marcadores entre genes, regiones que podrían desempeñar un papel importante en la regulación de genes. Y así, hasta el último año o dos, esto no era tecnológicamente factible, pero los nuevos avances que utilizan la tecnología de microchip de ADN han hecho que esto no solo sea factible, sino también bastante rutinario. Aunque los estudios siguen siendo bastante costosos, se pueden realizar con relativa rapidez y precisión utilizando la última tecnología.

¿Y qué pasa con el mapeo de genes, qué es el mapeo de genes?

Bueno, el mapeo de genes es el término general que se aplica a todos estos métodos, la idea es intentar identificar los genes que juegan un papel en la enfermedad. El énfasis en el mapeo se creó en la era del análisis de vínculos, que en realidad imaginaba los cromosomas como pequeños mapas de ruta y hallazgos de vínculos como formas de delimitar la dirección. Solíamos decir que si pensamos en el genoma completo, los 23 pares de cromosomas como en todo el planeta, el hallazgo de vinculación podría permitirle limitar las cosas a una ciudad y ocasionalmente a un condado. Pero en la era actual de estudios de asociación de todo el genoma, en realidad obtenemos una imagen completa de todo el genoma en un solo experimento. Las posiciones de esos marcadores ya se conocen. Se seleccionan porque se asignan a un lugar muy particular del genoma, por lo que la asociación y la ubicación son casi sinónimos.

Utilizo la palabra & quotalmost & quot porque estamos aprendiendo que la variación genética no siempre afecta al gen en el que se produce la variación, que la regulación genética, la activación y desactivación de los genes a veces se puede explicar por variaciones que están bastante lejos de los genes. que están siendo regulados, y este es un campo de investigación completamente nuevo en genética humana que está sacando nuevas sorpresas casi todas las semanas.

Guau. Ahora, algunos investigadores han descubierto que existen deleciones, duplicaciones y variaciones genéticas en genes que están relacionados con la enfermedad mental. ¿Puedes contarnos más sobre eso?

Si. Y ese & # x27s es un enfoque completamente diferente, distinto del ligamiento genético y algo diferente de los estudios de asociación de todo el genoma. En las deleciones y duplicaciones, lo que buscamos en realidad son diferencias estructurales en los cromosomas, en el número de copias de segmentos cromosómicos que pueden contener uno o más genes. Solíamos pensar que, con mucho, la regla era que cada uno de nosotros heredaba una copia de cada cromosoma de cada uno de nuestros padres, una de nuestra madre y otra de nuestro padre, y que teníamos exactamente dos copias funcionales de cada gen. Hay algunas complicaciones con el cromosoma X en las que no pude entrar, pero ese se consideraba el dogma básico de la genética hasta hace muy poco.

Pero luego quedó claro cuando comenzamos a tener estos conjuntos de datos de todo el genoma que había estas regiones que se veían misteriosamente diferentes de un individuo a otro. Y cuando usamos métodos moleculares para averiguar cuáles eran las diferencias, resultó para sorpresa de muchas personas que eran segmentos de cromosomas que estaban duplicados, que están presentes en más de dos copias, o eliminados, presentes en solo una. o ninguna copia en un individuo. Ahora, aún más sorprendente fue que encontramos que este tipo de variación está muy extendida en todo el genoma humano, y todos llevamos muchas de estas deleciones y duplicaciones. También parece que en la mayoría de los casos no tienen impacto, al menos nada que podamos medir a nivel clínico.

Pero la razón por la que este tipo de variaciones ha causado tanto entusiasmo es que parece que en algunos casos, que pueden ser raros, contribuyen a la enfermedad. En los últimos meses, se han realizado varios estudios que muestran evidencia sugerente de que este tipo de duplicaciones y deleciones raras pueden desempeñar un papel en enfermedades como el autismo y la esquizofrenia, además del papel de larga data que se sabe que desempeñan. jugar en una variedad de otros trastornos del desarrollo.

¿Y las tecnologías de imagen como las resonancias magnéticas y las tomografías computarizadas ayudan a los investigadores como usted a comprender los genes y cómo funcionan en el cerebro y cómo se relacionan con el trastorno bipolar?

Los métodos de obtención de imágenes pueden ser muy útiles de esta manera. Y solo ahora estamos descubriendo formas en las que podemos hacer que los datos genéticos y los datos de imágenes funcionen juntos para contar una historia completa. Ahora, hace solo unos años, la gente que trabajaba en el campo de la imagenología y la gente que trabajaba en el campo de la genética casi nunca hablaba. Teníamos vocabularios muy distintos, formas muy distintas de abordar problemas similares y nos costó mucho entender cómo pensábamos sobre estos trastornos. Pero solo en los últimos años, cada vez más, los creadores de imágenes y los investigadores genéticos se han unido, y nos hemos dado cuenta de que la tecnología de imágenes puede ser útil en una variedad de formas.

Una forma en que puede ser útil es clasificar grupos distintos de personas que tienen enfermedades clínicas similares. Por ejemplo, las personas con trastorno bipolar a veces tienen un tipo particular de hallazgo en las imágenes de resonancia magnética llamado objetos brillantes no identificados. Y en una resonancia magnética se ven como una mancha blanca que a menudo se ve en la materia gris del cerebro, en la parte profunda del cerebro, y estos son hallazgos comunes en las imágenes de resonancia magnética de personas mayores, pero rara vez se ven en personas antes de los 50 años, a menos que esas personas tengan trastorno bipolar. No todas las personas con trastorno bipolar tienen estos, pero se ha pensado ampliamente que las personas con trastorno bipolar que tienen estos objetos brillantes no identificados en realidad podrían representar una entidad distinta. Y podríamos usar esa información para tratar de encontrar un grupo más definido de personas con la enfermedad cuyas similitudes genéticas podrían ser más informativas.

Bueno, todo eso suena muy esperanzador. ¿En qué está trabajando en los Institutos Nacionales de Salud Mental en estos días?

Bueno, mi grupo se centra en comprender cómo los genes contribuyen al riesgo de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. Así que estudiamos el trastorno bipolar, estudiamos el trastorno depresivo mayor y también estudiamos el trastorno de pánico, que es un trastorno de ansiedad muy común. Y estamos utilizando la mayoría de los métodos de los que he hablado hasta ahora para tratar de reducir el enfoque en algunos genes clave cuya biología podemos estudiar y comprender. Sin embargo, lo que estamos encontrando es que para todos estos trastornos hay realmente muchos genes que contribuyen un poco cada uno al riesgo individual de enfermedad. Por lo tanto, ha demostrado ser un problema bastante complejo y desafiante juntarlos en una historia biológica coherente.

¿Qué esperas poder hacer?

Bueno, en última instancia, realmente nos gustaría encontrar mejores formas de diagnosticar y tratar estas enfermedades. Como dije anteriormente, el diagnóstico en este momento se basa principalmente en la historia clínica y en criterios que fueron elaborados por grupos de expertos, pero sin ninguna garantía real de que las personas que tienen el mismo diagnóstico comparten la misma enfermedad subyacente. Esperamos que con los hallazgos genéticos podamos clasificar a los individuos que comparten una biología. Eso es importante porque entonces podremos comprender mejor qué es lo que va mal en el cerebro, pero también tal vez se nos ocurran mejores formas de orientar los tratamientos individuales a pacientes individuales.

Los tratamientos que están disponibles ahora para enfermedades como el trastorno bipolar son muy útiles para algunas personas y no ayudan en absoluto para otras. Y no entendemos por qué es así. El litio, por ejemplo, que se ha utilizado para el trastorno bipolar durante casi 40 años, puede ser un fármaco milagroso para alrededor del 20 o 30 por ciento de las personas con trastorno bipolar, y es totalmente inútil para alrededor del 10 o 20 por ciento de las personas. No entendemos por qué debería ser así, y este es el tipo de cosas que esperamos que los descubrimientos genéticos nos ayuden a comprender.

Dr. McMahon, ¿qué es una vulnerabilidad genética al trastorno bipolar?

Bueno, como mencioné anteriormente, enfermedades como el trastorno bipolar no pueden explicarse realmente por un solo gen. Aunque se considera que son heredables en un 80 por ciento, eso no garantiza que esté involucrado un solo gen. De hecho, nuestra mejor información es que muchos genes contribuyen cada uno. Muchas personas pueden tener factores de riesgo genéticos para el trastorno bipolar, pero nunca desarrollan la enfermedad. Y eso es lo que queremos decir con vulnerabilidad, que no todas las personas que portan las variaciones genéticas que aumentan el riesgo también desarrollan la enfermedad.

Una buena analogía proviene de, digamos, la enfermedad cardiovascular en la que sabemos que cosas como la presión arterial alta, el colesterol alto, el tabaquismo y otros factores del estilo de vida contribuyen al riesgo de enfermedad cardiovascular, pero hay muchas personas que caminan con presión arterial alta. o colesterol alto, etc., y nunca desarrollan un infarto. Por tanto, pensamos en ellas como vulnerabilidades que tienen una relación estadística o probabilística con la enfermedad en lugar de una relación determinista.

Otra analogía que me gusta usar es que se puede imaginar un accidente automovilístico que ocurre en una intersección concurrida durante la hora pico de un día determinado, y cuando los investigadores entran para averiguar qué causó el accidente, descubren que la calle estaba resbaladiza, la la señal no estaba funcionando correctamente, una de las personas involucradas en el accidente conducía un poco rápido, el otro podría haber estado hablando por su teléfono celular y no prestando mucha atención, tal vez hubo alcohol involucrado. Y si les dijera a los investigadores: "Bueno, ¿qué fue lo que causó este accidente?" Probablemente no podrían decirle eso porque todas estas cosas contribuyeron a la probabilidad de que ocurriera un accidente. Por otro lado, una cosa importante que esa analogía nos enseña es que si alguno de esos factores causales fuera eliminado, el accidente podría no ocurrir. Entonces, aunque pensamos que el trastorno bipolar está relacionado con muchos genes, eso no significa que debamos comprender cómo funciona cada gen o que debemos corregir cada gen para poder aliviar los síntomas de la enfermedad o tal vez incluso prevenir la enfermedad en individuos.

Lo que me lleva a mi siguiente pregunta, ¿considera que los genes relacionados con el trastorno bipolar son defectuosos?

Creo que es difícil saber con certeza cómo se desarrollará todo esto, pero creo que lo que vamos a encontrar es que probablemente hay algunos genes que cumplirían con la definición de defectuoso, lo que significa que portan una mutación importante que conduce a una pérdida de función de la proteína o se eliminan por completo y de modo que no producen ninguna proteína en absoluto, y que estos son factores de riesgo importantes en ciertos individuos y ciertas familias, pero que la mayoría de los trastornos bipolares probablemente estarán relacionados con formas mucho más comunes de lo que mejor podemos considerar como variación genética, y que tal vez cuando varias de estas formas de variación se unen en la persona adecuada en el momento adecuado con la historia de vida adecuada, entonces ocurre la enfermedad.

¿Ha podido relacionar los genes que funcionan mal con los síntomas del trastorno bipolar?

Hasta ahora, la mejor evidencia que tenemos apunta a una variedad de genes comunes que son más comunes en personas con la enfermedad. Realizamos un estudio el año pasado que analizó alrededor de 550.000 marcadores diseminados por todos los genes humanos. Y analizamos dos grandes grupos de personas con trastorno bipolar, uno reunido aquí en los Estados Unidos como parte de la iniciativa genética del NIMH y otro creado por un grupo de investigadores en Alemania. Ahora, cuando buscamos diferencias en las formas de estos genes entre personas con la enfermedad y personas sin la enfermedad, encontramos que había 80 genes diferentes que contenían diferencias que pudimos detectar tanto en la muestra del NIMH como en la muestra alemana. Estudios posteriores llevados a cabo en Inglaterra y también aquí en los Estados Unidos han encontrado genes adicionales que parecen jugar un papel, y solo algunos de ellos se superponen con los genes que encontramos. Así que parece que tenemos un gran grupo de genes que juegan un papel.

Y una de las cosas interesantes acerca de los genes que encontramos fue que muchos de ellos parecían estar involucrados en algunos de los mismos procesos celulares con los que se sabe que interactúa el litio. Algunos de los otros genes que se han informado recientemente también parecen desempeñar un papel en los canales iónicos, que son importantes para determinar cuándo se activarán las células cerebrales, cuándo se activarán, y eso parece ser también una parte importante de la biología subyacente.

¿Se puede reparar o apagar un gen que funciona mal?

En teoría puede, pero en la práctica es muy difícil de hacer. También es bastante difícil de hacer cuando se habla de un gen en el cerebro.

Por lo tanto, el cerebro ocupa un lugar muy privilegiado en el cuerpo dentro de lo que se llama la barrera hematoencefálica, que es una barrera bastante poderosa para los agentes biológicos que ingresan al cerebro desde el torrente sanguíneo.Entonces, incluso cuando desarrollamos medicamentos para tratar enfermedades psiquiátricas o neurológicas, uno de los grandes desafíos en el desarrollo de medicamentos efectivos es encontrar aquellos que atraviesen efectivamente la barrera hematoencefálica. Entonces, lo que estamos pensando en términos de cómo podemos usar los hallazgos genéticos para el tratamiento de enfermedades como el trastorno bipolar no es tanto que vamos a corregir los genes, sino que vamos a usar los genes para arrojar luz sobre la biología. Y luego, una vez que lo averigüemos, podríamos encontrar formas de arreglar la vía biológica en la que participa ese gen.

¿Nuestros genes cambian a lo largo de nuestras vidas?

La ortografía real de los genes, la secuencia de nucleótidos, de As, Cs, Ts y Gs que se sabe que codifican proteínas en general no cambian. Pero estamos aprendiendo cada vez más que hay otras modificaciones en el genoma que pueden desempeñar un papel en cómo se activan y desactivan los genes, y son bastante dinámicas a lo largo del tiempo de formas que fueron bastante sorprendentes cuando se descubrieron por primera vez.

La otra cosa interesante es que algunos de esos cambios pueden transmitirse a las generaciones posteriores. Este es un campo conocido como epigenética, y es uno que se está investigando muy activamente, particularmente en el ámbito de la genética del cáncer en la actualidad.

¿Afecta esto a la enfermedad mental de alguna manera?

Bueno, hasta ahora, no tenemos evidencia directa de eso, pero hay estudios indirectos intrigantes que implican que algunos de estos procesos pueden estar involucrados. Por ejemplo, hay algunos estudios en ratones que muestran que las experiencias de vida estresantes pueden conducir a modificaciones en las secuencias que regulan los genes relacionados con el estrés y que esas modificaciones pueden transmitirse a la descendencia de aquellos ratones que han tenido experiencias de vida estresantes y que luego pueden deshacerse mediante una experiencia de vida diferente en la descendencia.

Entonces, si alguien experimenta un trauma emocional o físico en su vida, particularmente en la infancia, ¿qué tipo de efecto tendría eso en el cerebro?

Bueno, no sabemos muy bien en este momento qué hace a nivel genético. La mayor parte de lo que sabemos proviene realmente de estudios de animales de laboratorio más que de seres humanos. Pero sabemos por los estudios de imágenes y los estudios bioquímicos que puede haber cambios muy duraderos tanto en la estructura como en la función del cerebro como resultado de ese tipo de experiencias de vida, y esos son los mismos tipos de experiencias que parecen predisponer a una toda una gama de problemas de ansiedad y estado de ánimo. Entonces, en lo que estamos pensando es en que tal vez lo que estamos viendo aquí es que alguien podría nacer con una vulnerabilidad genética, y luego experimentan ciertos tipos de estrés clave en sus vidas que se ajustan a esa vulnerabilidad como un candado a una llave, y el resultado de eso es una enfermedad psiquiátrica.

¿Un trauma emocional o estrés crónico alteran realmente los genes?

Puede. Puede afectar qué genes están activados y qué genes están desactivados. Un área que se investiga muy activamente en la actualidad son estos genes que se sabe que mantienen la salud de las neuronas. Solíamos pensar que una vez que el cerebro terminaba de desarrollarse, en algún momento al final de la adolescencia, no cambiaba mucho después de eso, que tenía una especie de número fijo de células cerebrales y la forma en que esas células cerebrales estaban conectadas entre sí. estructuralmente no cambió mucho. Ahora sabemos que eso ciertamente no es cierto, que tanto las conexiones estructurales entre las células cerebrales como, lo más importante, la cantidad de células cerebrales cambian con el tiempo.

Y las experiencias estresantes de la vida pueden influir en eso, generalmente de manera negativa, de modo que el reemplazo de neuronas en ciertas regiones del cerebro puede reducirse por esas tensiones, y también se pueden reducir las formas en que esas neuronas se conectan con otras neuronas. Esta es un área que es bastante interesante porque en modelos animales se ha demostrado que los medicamentos antidepresivos, el litio y la terapia electroconvulsiva actúan de manera que revierten los efectos del estrés crónico en la estructura del cerebro, por lo que # x27s pensó que tal vez esta sea una de las formas en que estos tratamientos funcionan para aliviar la depresión.

¿Y qué papel juega el entorno de una persona en causar algo como el trastorno bipolar?

Bueno, sabemos que el medio ambiente juega algún papel, alrededor del 20 por ciento de toda la historia, según los estudios de gemelos, pero no tenemos una idea clara de qué eventos ambientales clave están involucrados. Eventos de vida negativos, experiencias de vida estresantes, traumas, todo parece estar involucrado. Es lógico pensar que estarían involucrados, pero ha sido muy difícil señalar específicamente qué está pasando. Ésta es otra forma en que los hallazgos genéticos pueden ayudarnos porque si somos capaces de identificar un conjunto de factores de riesgo importantes a nivel genético, es posible que podamos estudiar a personas que portan varios de esos factores de riesgo genéticos pero que no están seguros. desarrollaron la enfermedad y comparan sus historias de vida con las de las personas que desarrollan la enfermedad, tal vez con menos factores de riesgo genéticos.

Y luego podríamos incluso decir qué fue específicamente diferente acerca de aquellas personas que desarrollaron la enfermedad quizás temprano en la vida con un riesgo genético más bajo que aquellas que no desarrollaron la enfermedad a pesar de que tenían una alta probabilidad genética de padecerla. Ese & # x27s es el tipo de cosas que incluso podrían permitirnos hablar sobre estrategias preventivas para las personas que tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad, de la misma manera que nos enfocamos tanto en estrategias preventivas para las personas que tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad. enfermedad cardiovascular.

Leí un artículo que sugería que enfermedades mentales como el trastorno bipolar podrían haber tenido un propósito en la evolución humana. Explique cómo esto podría ser posible.

Bueno, esta es una teoría que existe desde hace un tiempo, y que se desencadena por la observación de que las enfermedades mentales son en realidad muy comunes. El trastorno bipolar probablemente afecta entre el 1 y el 2 por ciento de la población, una tasa similar para la esquizofrenia. La depresión puede ser 10 veces más común. Por lo que parece razonable preguntarse qué mantiene estas enfermedades con tan alta frecuencia en la población ya que ciertamente no son ventajosas estar enfermas de depresión o trastorno bipolar o esquizofrenia. Y una de las teorías ha sido que tal vez en diferentes momentos de la historia de la humanidad algunos de los genes que contribuyen al riesgo de estas enfermedades en realidad fueron ventajosos porque tal vez promovieron la creatividad o la voluntad de explorar nuevos entornos, de explorar nuevos recursos, cosas que Hace 10.000 años, cuando la especie humana consistía en pequeñas bandas de personas que vivían en bolsillos de todo el mundo, podría haber jugado un papel en la promoción de la supervivencia. No tenemos evidencia directa de esto.

Sin embargo, la mejor analogía que tenemos proviene de la genética de la diabetes, en particular la diabetes tipo II, que, como sabrá, se ha vuelto tremendamente mucho más común en los últimos 50 años que antes. Y la teoría es que tal vez algunos de los mismos genes que hace 10.000 años promovieron la supervivencia al permitir que las personas utilicen al máximo los escasos recursos nutricionales y luego se conviertan en factores de vulnerabilidad para la obesidad y la diabetes cuando la nutrición ahora no es un recurso escaso en absoluto, pero en realidad un exceso. Cuando tenemos restaurantes de comida rápida en cada esquina y rara vez hacemos ejercicio, entonces, si tenemos genes que nos hacen metabolizadores muy eficientes de las calorías que ingerimos, eso en realidad puede funcionar en nuestra desventaja.

Entonces, específicamente, las personas se aferraron al gen de la obesidad, lo que ayudó a las personas a aprovechar al máximo los alimentos disponibles para garantizar su supervivencia. Pero ahora que realmente no necesitamos asegurar nuestra supervivencia a través de la obesidad, se convierte en un problema.

Y entonces podríamos especular sobre algo similar que suceda con algunos de los genes que contribuyen al trastorno bipolar.

Bueno. Pero una vez que el propósito de la enfermedad mental ya no es necesario para la supervivencia humana, ¿por qué la naturaleza no seleccionó estos genes? ¿Por qué sigue con nosotros?

Sí. No hay una respuesta clara a eso, excepto que el hecho de que hay muchos genes que contribuyen un poco al riesgo de la enfermedad podría ser una explicación suficiente. La naturaleza tendría dificultades para eliminar ese tipo de genes de la población porque muchas personas que los portan nunca se enferman.

Por otro lado, la población humana ha estado en un período de rápida expansión desde la última Edad de Hielo, por lo que es probable que en realidad no haya habido mucha selección natural actuando sobre nuestra especie.

Oh, nos estamos volviendo buenos sobreviviendo.

Somos muy buenos para sobrevivir y muy buenos para reproducirnos, de modo que incluso las formas de genes que podrían ser levemente desventajosas en una situación desfavorable persisten por el simple hecho de que todos tenemos muchos hijos y esos niños tienen muchos hijos.

Antes de que lleguemos a nuestras preguntas telefónicas y por correo electrónico, doctor, usted está trabajando en un estudio. ¿Puedes contarnos un poco sobre en qué estás trabajando estos días?

Si. Estamos utilizando algunas de las últimas tecnologías genéticas para tratar de aprovechar las causas genéticas comunes y raras del trastorno bipolar. Y para hacer esto, estamos pidiendo que participen personas que pueden ser de familias donde varias personas tienen trastorno bipolar, cuanto más grande sea la familia, mejor. Esperamos que este tipo de familias, que a menudo son muy especiales, lo que significa que tienen muchas personas con la enfermedad, puedan darnos una idea de algunas de las causas genéticas más raras de la enfermedad.

Al mismo tiempo, también estamos estudiando a las personas que han desarrollado el trastorno bipolar tal vez en una etapa temprana de la vida, en particular a las que lo desarrollaron en la adolescencia pero que no tienen parientes con la enfermedad, porque este tipo de personas podrían tener nuevos cambios genéticos. tal vez este tipo de eliminaciones y duplicaciones de las que hablamos anteriormente. Y, nuevamente, pueden brindarnos información única sobre las causas de esta enfermedad en la población general.

¿Cómo pueden contactarte nuestros oyentes?

Guau. Estaríamos encantados si alguien está interesado en conocer nuestros estudios o hacer voluntariado, puede llamarnos. Nuestro número es 1-866-NIH-GENES, o pueden enviarnos un correo electrónico a mí oa nuestra coordinadora del estudio, Diane Kasuba, del NIMH, para obtener más información.

Bueno. Tenemos muchas preguntas por correo electrónico, así que comencemos por North Myrtle Beach, Carolina del Sur, & quot; Si nadie más tiene trastorno bipolar en mi familia, ¿por qué soy el primero? ¿Es seguro que se lo pasaré a mis propios hijos? ¿Cuándo se recomiendan los tratamientos de choque y hay algún medicamento bipolar que pueda afectar el hígado? Hay muchas preguntas ahí.

Bueno. Bueno, déjame ver si puedo llevarlos en orden. La pregunta por qué soy el primero en mi familia en tenerlo, eso realmente se acerca mucho a lo que acabamos de hablar hace un momento, que parece que hay individuos, no es común, pero también no es muy raro que parezcan desarrollar un trastorno bipolar de la nada. Son la primera persona de su familia en tenerlo. No sabemos la razón de eso, pero una de las teorías es que quizás haya ocurrido un error genético que predispone a la enfermedad en esa persona. O tal vez un pequeño segmento del cromosoma ha sido eliminado o duplicado como parte del proceso de desarrollo natural, y eso de alguna manera ha llevado a la enfermedad. Así que estamos muy interesados ​​en estudiar a personas así porque pueden darnos una idea única de las causas de esta enfermedad.

Ahora, las otras preguntas eran ¿cuándo están indicados los tratamientos de choque? La terapia electroconvulsiva o los tratamientos de choque se han utilizado para personas con trastornos del estado de ánimo durante cerca de 50 años. Y durante ese período de tiempo, los métodos para administrar el tratamiento se han vuelto mucho más refinados, por lo que los efectos secundarios son mucho menores, pero sigue siendo un procedimiento bastante importante y generalmente requiere que alguien se someta a una anestesia general en un hospital. y los efectos secundarios a veces son importantes en términos de pérdida de memoria a corto plazo.

Al mismo tiempo, la terapia electroconvulsiva puede ser un tratamiento que salve la vida de las personas con depresión que no han respondido a otros tipos de tratamiento. Por lo tanto, hoy en día sigue siendo un tratamiento que se administra con mucha frecuencia en los Estados Unidos y Europa.

¿Y qué hay de las preocupaciones de este oyente sobre la transmisión del trastorno bipolar a sus hijos?

Si. Bueno, sabemos que alrededor del 15 por ciento de las personas con trastorno bipolar tienen trastorno bipolar en sus parientes cercanos, por lo que existe un mayor riesgo de transmisión de la enfermedad, pero no es un riesgo drásticamente mayor en comparación con lo que podría ocurrir en el población general. Siempre aconsejo a las personas que no deben preocuparse demasiado por transmitir la enfermedad, porque probablemente el 85 por ciento de las veces ganaron. Pero al mismo tiempo, si tiene un padre con la enfermedad, o si es un padre con la enfermedad y está viendo crecer a sus hijos, tenga un nivel un poco más alto de sospecha si ve problemas de comportamiento o aislamiento social, drogas. abuso, cosas que a veces pueden ser un signo de un problema subyacente del estado de ánimo. Y busque ayuda un poco antes de lo que podría hacerlo de otra manera, porque sabemos que el mayor problema con los trastornos del estado de ánimo como la depresión y el trastorno bipolar en este país hoy en día es que las personas no reciben tratamiento lo suficientemente temprano, o no reciben tratamiento en todos.

Así que no se preocupe, pero esté atento.

Winona, Minnesota escribe: & quot; ¿Pueden ciertos medicamentos causar síntomas de tipo bipolar?

Hay algunos medicamentos que pueden causar síntomas de tipo bipolar, y probablemente los más estudiados son los esteroides que a veces se administran para una variedad de enfermedades graves. Pueden desencadenar episodios de depresión e incluso episodios de manía. Pero curiosamente eso parece ser algo que ocurre en personas que ya son vulnerables a la enfermedad en la mayoría de los casos. Entonces, esto llega a la idea de la causa subyacente de que tal vez algo sobre las vías del estrés con las que se sabe que interactúan las hormonas esteroides puede estar involucrado. Pero también una variedad de otras hormonas pueden provocar síntomas de depresión. También hay medicamentos estimulantes que a veces se administran y que pueden interferir con el sueño y predisponer a alguien a tener un episodio o pueden provocar episodios maníacos directamente. Todos estos son bastante infrecuentes, pero pueden ocurrir. Los medicamentos contra la malaria a veces pueden provocar síntomas del estado de ánimo y una variedad de otras cosas.

El mejor consejo es que si le preocupa ese riesgo, hable con su médico antes de comenzar a tomar el medicamento. Lea los prospectos que vienen con sus recetas porque muchos de ellos tendrán advertencias de que las personas con antecedentes preexistentes de depresión o trastorno bipolar no deben tomar el medicamento en absoluto o deben tomarlo con mucho cuidado.

Newark, Nueva Jersey escribe: & quot¿Por qué & # x27t los síntomas no comenzaron antes de los 40? & Quot

Bueno, lo que realmente determina cuándo alguien se enferma con estas enfermedades no se comprende bien. Sabemos que alrededor del 80 por ciento de todas las personas que alguna vez desarrollarán el trastorno bipolar lo hacen antes de los 20 años. Pero los nuevos casos de trastorno bipolar que se prolongan hasta bien entrados los 40 no son raros, y ocasionalmente vemos personas cuyo primer episodio maníaco ocurre entre los 50 o 60 años. Ahora, creemos que las personas cuyo trastorno bipolar se presenta muy tarde en la vida en realidad podrían tener la enfermedad por una razón diferente a las personas que la padecen antes.

Bueno, a medida que el cerebro envejece, cambian una variedad de cosas. Existe un riesgo creciente de problemas cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, cosas de esa naturaleza que pueden pasar desapercibidas, excepto que pueden provocar síntomas psiquiátricos.

Alzheimer & # x27s, ¿eso también influye?

La enfermedad de Alzheimer y una variedad de otras enfermedades del cerebro envejecido a veces pueden presentarse con síntomas que a primera vista se parecen mucho a la depresión. Por lo tanto, es muy importante, particularmente en las personas mayores, que ese tipo de síntomas se evalúen cuidadosamente desde una perspectiva tanto neurológica como psiquiátrica, porque a veces la afección subyacente es de naturaleza neurológica. Sin embargo, me apresuro a decir que, incluso en ese caso, el tratamiento sigue siendo básicamente el mismo. Por lo tanto, los antidepresivos siguen siendo el tratamiento preferido para la depresión que ocurre en personas sin enfermedad neurológica y en personas que tienen depresión en el contexto de Parkinson & # x27s o Alzheimer & # x27s u otros tipos de accidentes cerebrovasculares, cosas de esa naturaleza. Pero la enfermedad parece ser similar en términos de lo que la ayuda, incluso cuando las causas son diferentes.

Está bien. Tenemos un correo electrónico de Eau Claire, Wisconsin, "¿Hasta qué punto progresa la enfermedad a medida que envejece?"

Si. Eso es algo que probablemente no se ha estudiado lo suficiente en el trastorno bipolar. Como dije, es una enfermedad que tiende a comenzar en la adolescencia o en la edad adulta temprana y, si no se trata, generalmente se agravará. Sabemos eso según los estudios que se realizaron en la era anterior a la disponibilidad de tratamientos efectivos. Pero en la era actual, donde hay tantas buenas opciones en términos de estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, antipsicóticos, la mayoría de las personas no tienen una progresión de su enfermedad. Pero muchos tienen síntomas persistentes que pueden interferir tanto con su trabajo como con su vida social incluso cuando no están gravemente enfermos.

Así que creo que la conclusión aquí es que todavía no tenemos una forma de curar la enfermedad, y demasiadas personas tienden a tener síntomas persistentes de la enfermedad incluso cuando reciben un tratamiento adecuado. Esto nos dice que necesitamos mejores formas de controlar la enfermedad subyacente.

Ahora tenemos un correo electrónico de Smithtown, Nueva York, "¿Qué porcentaje de personas con trastorno bipolar diría que no tienen un vínculo genético, predisposición o trauma emocional como factor de vínculo?"

Bueno, no tenemos buenos datos sobre eso. La mejor estimación proviene de estudios epidemiológicos en los que preguntamos a las personas con la enfermedad con qué frecuencia tenían familiares que padecían el trastorno. Y una de las cosas que sabemos sobre el trastorno bipolar es que puede tomar diferentes formas en diferentes personas. De modo que si estudiamos a las personas con trastorno bipolar y miramos a sus padres y hermanos, encontramos que existe un mayor riesgo de trastorno bipolar, pero también una mayor tasa de depresión mayor, trastorno de pánico, alcoholismo, lo que nos hace preguntarnos si algunos de los mismos Los factores familiares subyacentes pueden expresarse de diferentes maneras en diferentes personas.

Ahora bien, si lo pensamos de esa manera, la gran mayoría de las personas con trastorno bipolar tienen una de esas enfermedades entre sus familiares cercanos. Si lo pensamos en la forma estricta de decir trastorno bipolar en un paciente y trastorno bipolar en sus hermanos o padres, la cifra probablemente sea del orden del 10 al 15 por ciento. Entonces, en esa definición estrecha, la mayoría de las personas con trastorno bipolar no tendrían antecedentes familiares positivos.Pero mi mejor suposición, y creo que esto probablemente sea cierto para muchas personas que estudian el trastorno bipolar como yo, es que esa visión es demasiado estrecha y que estos son los tipos de genes que pueden expresarse de diversas maneras y que no sería prudente ignorar una depresión mayor o un trastorno de pánico u otro tipo de enfermedades entre los familiares.

Dayton, Ohio escribe: & quot; ¿Podemos esperar que mi hijo que tiene Asperger & # x27 también desarrolle una condición bipolar como su padre? Hemos organizado el Grupo de Apoyo Bipolar New Horizons. & Quot

Si. El síndrome de Asperger & # x27s es una de estas enfermedades que & # x27s se cree que está relacionada principalmente con el autismo, por lo que es un trastorno del desarrollo cognitivo y del lenguaje. No tiene ninguna relación familiar conocida con el trastorno bipolar, lo que significa que si busca entre los familiares de personas con trastorno bipolar, no verá más Asperger, no verá más autismo, pero al mismo tiempo ciertamente hay personas que pueden tener ambas enfermedades.

En este caso, si el padre de su hijo tiene trastorno bipolar, entonces existe un riesgo algo mayor de que pueda transmitir esa predisposición. Pero, como digo, no representa un riesgo drásticamente aumentado, y creo que la mayoría de la gente pensaría que el Asperger & # x27 debe tratarse por sí solo y que debería haber un índice de sospecha algo más alto si hay síntomas o síntomas inusuales. síntomas que pueden sugerir depresión o trastorno bipolar.

New London, New Hampshire escribe: "Mi esposo se niega a abordar su situación bipolar. Su respuesta es siempre, & quot; Demuéstrelo, que lo tengo & quot. Puede & # x27t. Ha sido diagnosticado cinco veces por diferentes médicos por sus síntomas. ¿Puedes probar que una persona es bipolar aparte de su comportamiento? & Quot

Comparto la frustración del oyente. A menudo encontramos personas a las que realmente pensamos que podríamos ayudar si pudiéramos ayudarles a comprender que tienen esta enfermedad. Y esta es una de las cosas desconcertantes de los trastornos psiquiátricos, en general, es que a menudo es más difícil para las personas que los padecen reconocer que lo padecen. Es fácil para cualquiera de nosotros reconocer si tenemos una enfermedad física que está allí, pero a menudo con enfermedades psiquiátricas, ese no es el caso. Y por las razones de las que he hablado, realmente no se puede probar que alguien tiene trastorno bipolar incluso si tiene el conjunto completo de factores de riesgo genéticos. Eso solo le dice que es más probable que tengan la enfermedad. No prueba que lo tengan. No existe una prueba de diagnóstico por imágenes que se pueda realizar. No existe un análisis de sangre que pueda realizarse para demostrar que alguien tiene la enfermedad.

Por eso siempre animo a las personas que tienen un ser querido que creen que está enfermo a que no se rindan. Simplemente hágale saber a su ser querido que usted está allí para ayudarlo, que realmente tratará de brindarle la atención que necesita, pero que fundamentalmente debe estar dispuesto a aceptar lo que los médicos recomiendan.

Ahora, la segunda parte de esta pregunta es que el médico de esta persona está administrando inyecciones de testosterona, y la preocupación es que eso podría elevar su condición de manía.

Bueno, como mencioné anteriormente, es cierto que los tratamientos hormonales ciertamente pueden contribuir a los síntomas maníacos y depresivos en personas que de otra manera están predispuestas a la enfermedad. Entonces, si yo fuera el médico que prescribe esta testosterona, me gustaría saber de mi paciente y su cónyuge que cree que empeora la situación porque es muy posible que desee hacer ajustes sobre esa base.

Tenemos un correo electrónico de Indiana, & quot ¿Qué efecto tiene la menopausia en el trastorno bipolar o viceversa? & Quot

Si. La menopausia tiene un gran impacto en la biología hormonal subyacente de una mujer, y de la misma manera que las hormonas administradas externamente pueden afectar el trastorno bipolar, los cambios hormonales naturales que vienen con la menopausia también pueden hacerlo. La enseñanza tradicional ha sido que se aplica la regla de los tres, que después de la menopausia aproximadamente un tercio de las personas con trastorno bipolar experimentarán una mejoría en sus síntomas, aproximadamente un tercio empeorará y aproximadamente un tercio permanecerá igual. Pero creo que eso solo nos dice que, caramba, realmente no entendemos esto al nivel que necesitamos, y que probablemente hay formas de trastorno bipolar que realmente mejoran claramente después de la menopausia. Quizás estas son formas de la enfermedad que son impulsadas por los cambios hormonales en una mujer más joven, pero que claramente también hay formas que empeoran después de la menopausia, y debemos entender por qué.

Está bien. Doctor, casi se nos acaba el tiempo. Pero antes de irnos, cuéntenos rápidamente una vez más sobre su estudio, recapitule su estudio y deje a nuestros oyentes con algunas ideas.

Ciertamente. Bueno, lo principal con lo que quiero dejar a la gente es que nunca deben perder la esperanza. Realmente estamos ahora en un momento de descubrimientos sin precedentes en este campo. Casi todas las semanas, se descubre algo fundamentalmente nuevo, y tengo muchas esperanzas de que eso lleve a algunos tratamientos nuevos en un futuro próximo.

Alentamos a las personas si tienen la enfermedad, especialmente si pertenecen a una familia numerosa donde varias personas tienen trastorno bipolar, a que nos llamen y hablen con nosotros sobre la participación en nuestro estudio. Es realmente fácil de hacer. No tienes que viajar a Bethesda. Podemos ocuparnos de todo por teléfono. Y es una forma de contribuir realmente al tipo de progreso médico que necesitamos para lamer este trastorno en las generaciones futuras. El número nuevamente es 1-866-NIH-GENES o puede enviarnos un correo electrónico y estaremos encantados de brindarle la información.

Muchas gracias, Dr. McMahon, y gracias a la audiencia por acompañarnos esta noche.


Discusión

Una terapia ideal para pacientes que sufren de degeneración de fotorreceptores no solo restaurará la sensibilidad a la luz de la retina sino que (i) también funcionará a intensidades de luz ambiental, (ii) será fisiológicamente compatible con la retina interna sobreviviente, (iii) conservará un rango natural de características desencadenantes de RGC, y (iv) carecerá de efectos secundarios tóxicos e inmunogénicos. Todo esto debe lograrse con una tecnología clínica mínimamente invasiva y segura. Opto-mGluR6, que supera la mayoría de las deficiencias de las herramientas optogenéticas existentes, cumple con la mayoría de estos criterios y mejora la viabilidad clínica de la recuperación de la visión optogenética.

Demostramos que Opto-mGluR6 dirigido a células retinianas ON-bipolares de ratones que sufren de degeneración de fotorreceptores no solo recupera la sensibilidad a la luz en RGC a intensidades de luz moderadas, sino que también restablece diversas respuestas de luz RGC que comprenden ENCENDIDO, APAGADO, ENCENDIDO-APAGADO, sostenido y transitorio. respuestas. Esto sugiere que Opto-mGluR6 es capaz de conducir suficientemente las células ON-bipolares y las neuronas postsinápticas de tercer orden para activar los bucles de retroalimentación amacrina inhibitorios que diseccionan la señal de la célula ON-bipolar en componentes ON, OFF, transitorios y sostenidos [46].

Opto-mGluR6 es un receptor metabotrópico activado por luz y capaz de amplificar señales de luz a través de la cascada enzimática acoplada a proteína G preexistente de mGluR6. Que el aumento de la sensibilidad a la luz de Opto-mGluR6 de hecho surge de la amplificación de la señal intracelular y no de la simple convergencia de más células bipolares que se expresan en el ratón transgénico en contraposición a los experimentos con ratones transducidos con rAAV es evidente en la Figura 4C. El canal iónico ChR2, por otro lado, tiene una conductancia unitaria muy pequeña (

60 fS) [52], y se necesitan altos niveles de expresión para despolarizar suficientemente las células bipolares y activar los circuitos internos de la retina. Como resultado, la recuperación de las respuestas indirectas OFF-RGC (además de las respuestas ON) requirió niveles muy altos de expresión de ChR2 [53, 54]. Opto-mGluR6 es más de tres órdenes de magnitud más sensible a la luz que ChR2 y se recupera incluso en nuestro sistema rAAV de baja expresión, tanto en las respuestas ON como OFF. La idea de la amplificación de la señal de luz a través del acoplamiento de proteína G fue pionera en Lin et al. (2008), quienes utilizaron melanopsina no modificada expresada ectópicamente en un gran número de RGC (y otras células retinianas internas) en rd1 ratones. Si bien lograron una sensibilidad a la luz RGC similar a Opto-mGluR6, que cumple con la sensibilidad de las ipRGC [55,56], las respuestas RGC registradas por Lin y sus colegas fueron todas del tipo ON, variables y lentas (del orden de segundos) [13]. Por el contrario, las respuestas en las retinas que expresan Opto-mGluR6 fueron de tipo ON y OFF, con una cinética rápida similar a las respuestas a la luz registradas en retinas sanas de tipo salvaje. Esto sugiere que Opto-mGluR6 se ensambla con los complejos preexistentes de proteína G / RGS / TRPM1 de mGluR6 nativo para mediar la cinética de respuesta rápida [21, 22]. Otro enfoque reciente interesante para generar mGluR fotoactivables utilizó ligandos fotoconmutables sintéticos [26]. Aunque este enfoque comparte algunas de las ventajas de Opto-mGluR6, los fotointerruptores sintéticos dependen de la suplementación externa continua del ligando sintético, lo que limita su utilidad en un contexto clínico.

Al apuntar a los cuerpos celulares estrechamente espaciados de las células bipolares, no solo aprovechamos la amplificación de la señal de la cascada del receptor metabotrópico dentro de las células bipolares y la convergencia neuronal de bipolar a RGC, sino que también logramos una captura de fotones relativamente alta [57]. La mínima intensidad de luz requerida para estimular las RGC en una retina que expresa Opto-mGluR6 (

10 11 fotones s -1 cm -2) está en el rango del umbral de intensidad para la visión de cono [32]. Por el contrario, ChR2 solo comienza a responder a intensidades de luz equivalentes a un día soleado en un campo nevado [33]. Aunque existen nuevas variantes de ChR2 con mayor sensibilidad a la luz [14,16], todavía son notablemente (1-2 unidades logarítmicas) menos sensibles a la luz que Opto-mGluR6 y tienen todas las limitaciones de las proteínas microbianas. La sensibilidad a la luz relativamente alta de las respuestas mediadas por Opto-mGluR6 es una clara ventaja sobre ChR2 con respecto a una posible aplicación clínica. Opto-mGluR6 se puede activar a la luz del día y no requiere un equipo técnico elaborado como gafas intensificadoras y convertidores de imagen. Aunque se sabe que la fototoxicidad afecta principalmente a los fotorreceptores [58], debe considerarse en un contexto clínico. Los pacientes con RP a menudo poseen conos remanentes en la fóvea [8] que pueden conservarse mediante tratamiento farmacológico y microARN (miARN) [3] realizado al mismo tiempo que una terapia con Opto-mGluR6 de la retina interna. Otra ventaja de Opto-mGluR6 es su alta compatibilidad fisiológica. Los dominios extracelulares se originan a partir de la melanopsina, que es una proteína retiniana nativa y, por tanto, no inmunogénica. Las partes intracelulares se originan a partir de mGluR6, que es el receptor de glutamato específico bipolar ON. Por lo tanto, el recambio, el transporte y la actividad de las proteínas dentro de la célula bipolar ON se controlan mediante mecanismos preexistentes, lo que reduce el riesgo de alteración del metabolismo de las células sanas [59]. Aunque no hemos observado respuestas citotóxicas o inmunogénicas agudas en ratones tratados con rAAV-Opto-mGluR6 y estas reacciones no están previstas, la seguridad a largo plazo debe evaluarse cuidadosamente antes de que Opto-mGluR6 pueda considerarse para uso clínico.

Los datos de imágenes corticales muestran claramente que la activación de V1 impulsada visualmente está presente de manera confiable tanto en los 6 como en los 9 meses de edad rd1_Ratones Opto-mGluR6, con solo 6 meses de edad rd1 los ratones tenían una activación de V1 débil pero aún detectable. Aunque los datos de imágenes corticales están en línea con las pruebas de visión de comportamiento en el hecho de que los ratones transgénicos se desempeñaron significativamente mejor que los no transgénicos, la longevidad de la respuesta a la luz V1 en rd1 ratones fue de alguna manera inesperado ya que no medimos ni las respuestas RGC ni OKR en rd1 ratones envejecidos

6 meses (Figura 8A, Figura S3). Sin embargo, los datos de imágenes actuales están perfectamente en línea con un informe anterior que muestra respuestas corticales en rd1 ratones hasta una edad de p240 [60]. Al igual que en estudios anteriores [8,60], encontramos conos remanentes en las retinas de 6 y 9 meses de edad. rd1 ratones, reducido en número en los ratones más viejos y todos con morfologías atípicas que carecen de segmentos externos (Fig. S6A y S6B). Dado que se ha demostrado que estos conos atípicos ya no confieren sensibilidad a la luz a la retina [8], no los consideramos la fuente de la activación de V1 remanente. En cambio, proponemos que la actividad residual se origina en las ipRGC, que se ha demostrado que impulsan la actividad de V1 en rd / rd cl ratones que carecen por completo de bastones y conos [51]. Además, se demostró que los ratones que carecen de melanopsina tienen deficiencias conductuales en la sensibilidad al contraste y que las respuestas a la melanopsina son impulsadas a intensidades de luz más bajas de lo que se pensaba anteriormente [61]. Todo esto sugiere que las ipRGC se activarían en nuestros experimentos de imágenes ópticas y podrían ser la fuente de la actividad retinotópica retinotópica remanente de V1. Sin embargo, el inmunomarcaje no indicó diferencias en el número de ipRGC en las retinas de 6 y 9 meses de edad. rd1 ratones (Fig. S6) y, por lo tanto, no está claro por qué la respuesta V1 desaparece en p282. Una posibilidad es que la entrada de ipRGCs sola sea demasiado débil para mantener la estructura de los mapas corticales, que se sabe que tienen cierta plasticidad en ratones adultos [62].

A pesar de las ventajas de Opto-mGluR6, la recuperación de la visión podría mejorarse aún más. Al igual que otras herramientas optogenéticas, Opto-mGluR6 no puede restaurar la visión del color o el rango completo de adaptación a la luz de la retina, que está mediado en gran medida por las células horizontales de la retina que se omiten cuando se activan las células bipolares directamente. Sin embargo, eludir las células horizontales también puede ser ventajoso, ya que se ha informado que la remodelación neural en la retina en degeneración afecta, además de los fotorreceptores, principalmente a las células horizontales [11]. Dado que observamos que las respuestas generales de RGC en rd1-Los ratones Opto-mGluR6 a menudo eran más débiles y de naturaleza más transitoria que al ver ratones, mientras que eran similares en Pde6b + _Opto-mGluR6 ratones, cambios fisiológicos y anatómicos adicionales parecen afectar la degeneración interna rd1 retina. A favor de un enfoque de rescate de células bipolares hay informes de que los terminales de los axones de las células bipolares en la retina en degeneración mantienen su estructura [9] y que la activación de las células bipolares ON fomenta la colocalización de los elementos de la cascada de señales de mGluR6 necesarios para la actividad de TRPM1 [63]. Sin embargo, se ha informado que las células bipolares en el rd1 la retina descansa a potenciales relativamente hiperpolarizados, lo que indica que la cascada del receptor mGluR6 está regulada a la baja o desensibilizada [64]. Esto es consistente con los estudios de etiquetado químico que sugirieron el cierre permanente del canal TRPM1 en rd1 ratones [65]. También se ha sugerido que las células amacrinas de cono ON-bipolar y AII producen oscilaciones autogeneradas en la retina en degeneración que podrían deteriorar potencialmente la señal visual [64]. Ambos de los anteriores podrían potencialmente disminuir las respuestas de RGC en rd1-Ratones Opto-mGluR6. Sin embargo, como aún se sabe poco sobre los cambios que ocurren en las neuronas internas de la retina después de la pérdida de fotorreceptores, es obligatorio considerar los resultados de rd1 ratones y potencialmente otros rd líneas con precaución, particularmente en lo que respecta a sacar conclusiones para una terapia en pacientes humanos. En este sentido, Opto-mGluR6 puede servir como una herramienta útil para investigar la reorganización interna de la retina durante la degeneración progresiva en rd modelos de ratón con más detalle, lo que nos proporciona un conocimiento más sólido. Otra perspectiva intrigante es si la estimulación crónica de Opto-mGluR6 en las células bipolares puede prevenir el proceso degenerativo de remodelación dentro del interior. rd1 retina y potencialmente proteger la retina de daño continuo. Se cree que la remodelación de la retina es causada por la desaferenciación debido a la falta de actividad [66], por lo que la restauración oportuna de la sensibilidad a la luz de las células bipolares durante el proceso degenerativo del fotorreceptor puede limitar la remodelación desadaptativa.

Los rAAV no patógenos que poseen baja citotoxicidad e inmunogenicidad [67] y la capacidad de mediar la expresión transgénica de por vida son actualmente los vectores más populares utilizados para la administración de genes terapéuticos retinianos en modelos animales y ensayos clínicos en humanos [68]. La terapia de reemplazo génico de la retina humana con rAAV ha recibido el estatus de nuevo fármaco en investigación y se ha probado con éxito en pacientes humanos sin toxicidad significativa o reacciones inmunogénicas [69,70]. Esto hace que los vectores rAAV sean ideales para introducir herramientas optogenéticas de forma estable y robusta en neuronas retinianas específicas [7,8,9,12]. Sin embargo, las cápsidas de rAAV de tipo salvaje tienen una eficacia insignificante para la transducción de células bipolares. Esto puede deberse a varias razones: (1) la posición sándwich de las células bipolares en la retina, incluida la estrecha barrera formada por la membrana limitadora interna, que puede impedir que los rAAV lleguen a las células bipolares en gran número, (2) la capacidad de las cápsides de rAAV para unirse a células bipolares, y (3) tráfico intracelular de rAAV subóptimo y degradación de la cápside. En este estudio, utilizamos rAAVs modificados por cápside con residuos mutados de tirosina a fenilalanina [30], que fueron capaces de infectar un número suficiente de células bipolares para inducir respuestas de luz RGC. Sin embargo, las respuestas activadas por la luz no se recuperaron en todas las RGC, las latencias de respuesta y la variabilidad aumentaron, y las tasas máximas de pico de RGC disminuyeron a un tercio de las tasas de pico medidas en RGC de transgénicos. rd1_Ratones Opto-mGluR6. Por tanto, una mayor expresión mediada por virus es imperativa para posibles aplicaciones clínicas futuras. Dos informes recientes introdujeron variantes modificadas de la cápside de rAAV que mostraban una

Eficiencia de transducción ON-bipolar 7 veces mayor de ChR2 en comparación con las cápsidas de rAAV mutantes de tirosina a fenilalanina utilizadas en este estudio [53,54]. Mientras que estudios previos con baja expresión de ChR2 solo recuperaron respuestas ON en RGCs [9, 12], el uso de las nuevas variantes de rAAV condujo a la recuperación de respuestas ON y OFF RGC, confirmando que un fuerte impulso celular ON-bipolar es imperativo para indirectamente activar las células OFF-bipolares a través de la red de células amacrinas AII.

Aparte de su potencial terapéutico, Opto-mGluR6 proporciona un enfoque novedoso para estudiar las células bipolares y los circuitos internos de la retina. Además, el conocimiento de la ingeniería de mGluR resistentes a la lejía y activables por luz facilitará las investigaciones sobre las funciones de los mGluR en la plasticidad sináptica, la memoria y la enfermedad.


Tipos de trastorno bipolar

El trastorno bipolar es una enfermedad de por vida. Los episodios de manía y depresión eventualmente pueden volver a ocurrir si no recibe tratamiento. Muchas personas a veces continúan teniendo síntomas, incluso después de recibir tratamiento para su trastorno bipolar. Estos son los tipos de trastorno bipolar:

  • Bipolar I trastorno implica períodos de episodios graves del estado de ánimo, desde la manía hasta la depresión.
  • Bipolar II trastorno es una forma más leve de elevación del estado de ánimo, que implica episodios más leves de hipomanía que se alternan con períodos de depresión grave.describe períodos breves de síntomas hipomaníacos que se alternan con períodos breves de síntomas depresivos que no son tan extensos o duraderos como los que se observan en episodios hipomaníacos completos o episodios depresivos completos.
  • "Funciones mixtas " se refiere a la aparición de síntomas simultáneos de polaridades anímicas opuestas durante episodios maníacos, hipomaníacos o depresivos. Está marcado por mucha energía, insomnio y pensamientos acelerados. Al mismo tiempo, la persona puede experimentar sentimientos de desesperanza, desesperación, irritabilidad y suicidio.
  • El ciclo rápido es un término que describe tener cuatro o más episodios del estado de ánimo en un período de 12 meses. Los episodios deben durar una cantidad mínima de días para que se consideren episodios distintos. Algunas personas también experimentan cambios en la polaridad de alta a baja o viceversa en una sola semana, o incluso en un solo día, lo que significa que el perfil completo de síntomas que define episodios distintos y separados puede no estar presente (por ejemplo, la persona puede no tener una menor necesidad de dormir). A veces llamado ciclo "ultrarrápido", existe un debate dentro de la psiquiatría sobre si este fenómeno es una característica válida o bien establecida en el trastorno bipolar. Un patrón de ciclos rápidos puede ocurrir en cualquier momento del curso de la enfermedad, aunque algunos investigadores creen que puede ser más común en momentos posteriores de la duración de la enfermedad. Las mujeres parecen tener más probabilidades que los hombres de tener ciclos rápidos. Un patrón de ciclos rápidos aumenta el riesgo de depresión grave e intentos de suicidio. A veces, los antidepresivos pueden estar asociados con la activación o prolongación de períodos de ciclos rápidos. Sin embargo, esa teoría es controvertida y aún se está estudiando.

Fuentes

Referencia médica de WebMD: "Trastorno bipolar (trastorno maníaco depresivo)".

WebMD Assess Plus: Evaluación del trastorno bipolar.

Instituto Nacional de Salud Mental: "Step-BD Womens Studies".

Programa de Investigación y Clínica Bipolar del Hospital General de Massachusetts.

MedicineNet: "Trastorno bipolar (manía)".

Referencia médica de WebMD: "Efectos de la depresión no tratada".

Asociación Estadounidense de Psiquiatría: "Guía práctica para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar".


Las raíces de la enfermedad mental

¿Cuánto de las enfermedades mentales puede explicar la biología del cerebro?

Diagnosticar una enfermedad mental no es como diagnosticar otras enfermedades crónicas. La enfermedad cardíaca se identifica con la ayuda de análisis de sangre y electrocardiogramas. La diabetes se diagnostica midiendo los niveles de glucosa en sangre. Pero clasificar las enfermedades mentales es un esfuerzo más subjetivo. No existe un análisis de sangre para la depresión, ninguna radiografía puede identificar a un niño en riesgo de desarrollar trastorno bipolar. Al menos no todavía.

Gracias a las nuevas herramientas en genética y neuroimagen, los científicos están avanzando hacia el desciframiento de detalles de la biología subyacente de los trastornos mentales. Sin embargo, los expertos no están de acuerdo sobre hasta dónde podemos llevar este modelo biológico. ¿Son las enfermedades mentales simplemente enfermedades físicas que golpean el cerebro? ¿O estos trastornos pertenecen a una clase propia?

Eric Kandel, MD, premio Nobel y profesor de ciencias del cerebro en la Universidad de Columbia, cree que todo se trata de biología. "Todos los procesos mentales son procesos cerebrales y, por lo tanto, todos los trastornos del funcionamiento mental son enfermedades biológicas", dice. "El cerebro es el órgano de la mente. ¿Dónde más podría estar [la enfermedad mental] si no es en el cerebro?"

Ese punto de vista está ganando seguidores rápidamente, gracias en parte a Thomas R. Insel, MD, director del Instituto Nacional de Salud Mental, quien ha defendido una perspectiva biológica durante su mandato en la agencia.

Para Insel, las enfermedades mentales no son diferentes de las enfermedades cardíacas, la diabetes o cualquier otra enfermedad crónica. Todas las enfermedades crónicas tienen componentes conductuales y biológicos, dice. "La única diferencia aquí es que el órgano de interés es el cerebro en lugar del corazón o el páncreas. Pero se aplican los mismos principios básicos".

Un nuevo juego de herramientas

Tomemos la cardiología, dice Insel. Hace un siglo, los médicos tenían poco conocimiento sobre la base biológica de las enfermedades cardíacas. Simplemente podían observar la presentación física de un paciente y escuchar las quejas subjetivas del paciente. Hoy en día, pueden medir los niveles de colesterol, examinar los impulsos eléctricos del corazón con EKG y tomar imágenes detalladas de CT de los vasos sanguíneos y las arterias para brindar un diagnóstico preciso. Como resultado, dice Insel, la mortalidad por ataques cardíacos se ha reducido drásticamente en las últimas décadas. "En la mayoría de las áreas de la medicina, ahora tenemos un conjunto de herramientas completo para ayudarnos a saber qué está pasando, desde el nivel conductual hasta el nivel molecular. Eso realmente ha llevado a cambios enormes en la mayoría de las áreas de la medicina", dice.

Insel cree que el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades mentales es hoy donde estaba la cardiología hace 100 años. Y como la cardiología de antaño, el campo está preparado para una transformación dramática, dice. "Estamos realmente en la cúspide de una revolución en la forma en que pensamos sobre el cerebro y el comportamiento, en parte debido a los avances tecnológicos. Finalmente podemos responder algunas de las preguntas fundamentales".

De hecho, en los últimos años los científicos han hecho muchos descubrimientos interesantes sobre la función (y disfunción) del cerebro humano. Identificaron genes relacionados con la esquizofrenia y descubrieron que ciertas anomalías cerebrales aumentan el riesgo de que una persona desarrolle un trastorno de estrés postraumático después de un evento angustioso. Otros se han concentrado en las anomalías asociadas con el autismo, incluido el crecimiento cerebral anormal y la falta de conectividad entre las regiones del cerebro.

Los investigadores también han comenzado a desarrollar una explicación fisiológica de la depresión. Helen Mayberg, MD, profesora de psiquiatría y neurología en la Universidad de Emory, ha participado activamente en la investigación que destacó una región del cerebro, el área 25 de Brodmann, que es hiperactiva en personas con depresión. Mayberg describe el área 25 como una "caja de conexiones" que interactúa con otras áreas del cerebro involucradas en el estado de ánimo, las emociones y el pensamiento. Ella ha demostrado que la estimulación cerebral profunda del área puede aliviar los síntomas en personas con depresión resistente al tratamiento (Neuron, 2005).

Los mapas de los circuitos neuronales de la depresión, dice Mayberg, pueden eventualmente servir como una herramienta tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. Comprender la biología subyacente, agrega, podría ayudar a los terapeutas y psicofarmacólogos a decidir qué pacientes se beneficiarían de una terapia más intensiva y cuáles no es probable que mejoren sin medicación. Eso sería una mejora bienvenida, dice ella. "Los síndromes son tan inespecíficos según nuestros criterios actuales que lo mejor que podemos hacer ahora es lanzar una moneda. No hacemos eso para ninguna otra rama de la medicina", dice.

Sin embargo, a pesar del progreso y la promesa de su investigación, Mayberg no está lista para admitir que todas las enfermedades mentales algún día se describirán en términos puramente biológicos. "Solía ​​pensar que se podía localizar todo, que se podían explicar todas las variantes por la biología", dice. "Creo que en un mundo perfecto se podría, pero no tenemos las herramientas para explicar todas esas cosas porque no podemos controlar todas las variables".

Uno de los mayores problemas, dice, es que los diagnósticos de enfermedades mentales suelen ser categorías generales que incluyen muchas disfunciones subyacentes diferentes. Las enfermedades mentales siempre se han descrito por sus síntomas externos, tanto por necesidad como por conveniencia. Pero así como los pacientes con cáncer son un grupo muy diverso marcado por muchas vías de enfermedad diferentes, es probable que un diagnóstico de depresión abarque a personas con muchos problemas subyacentes únicos. Eso presenta desafíos para definir la enfermedad en términos biológicos. "La depresión tiene patrones", dice Mayberg. "La advertencia es que las diferentes cohortes de pacientes tienen claramente diferentes patrones, y probablemente la necesidad de diferentes intervenciones específicas".

Mal funcionamiento del software

Cuando se trata de enfermedades mentales, no se aplica un enfoque único para todos. Algunas enfermedades pueden ser de naturaleza más puramente fisiológica. "Ciertos trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el autismo se ajustan al modelo biológico en un sentido muy claro", dice Richard McNally, PhD, psicólogo clínico de la Universidad de Harvard y autor del libro de 2011 "¿Qué es la enfermedad mental?" En estas enfermedades, dice, las anomalías estructurales y funcionales son evidentes en las exploraciones por imágenes o durante la disección post mórtem.

Sin embargo, para otras afecciones, como la depresión o la ansiedad, la base biológica es más nebulosa. A menudo, señala McNally, es probable que las enfermedades mentales tengan múltiples causas, incluidos factores genéticos, biológicos y ambientales. Por supuesto, eso es cierto para muchas enfermedades crónicas, incluidas las enfermedades cardíacas y la diabetes. Pero para las enfermedades mentales, estamos muy lejos de comprender la interacción entre esos factores.

Esa complejidad es una de las razones por las que expertos como Jerome Wakefield, PhD, DSW, profesor de trabajo social y psiquiatría en la Universidad de Nueva York, creen que se está poniendo demasiado énfasis en la biología de las enfermedades mentales en este punto de nuestra comprensión de la cerebro. Décadas de esfuerzo para comprender la biología de los trastornos mentales han descubierto pistas, pero cree que esas pistas no se han traducido en mejoras en el diagnóstico o el tratamiento. "Hemos invertido decenas de miles de millones de dólares en tratar de identificar biomarcadores y sustratos biológicos para los trastornos mentales", dice Wakefield. "El hecho es que hemos sacado muy poco de todo eso".

Sin duda, dice Wakefield, es probable que algunos trastornos psicológicos se deban a una disfunción cerebral. Otros, sin embargo, pueden provenir de una combinación casual de rasgos de personalidad normales. "En el caso inusual en el que los rasgos normales se unen en una determinada configuración, es posible que no se adapte a la sociedad", dice. "Llámalo un trastorno mental si quieres, pero no hay un mal funcionamiento de pistola humeante en tu cerebro".

Puedes pensar en el cerebro como una computadora, agrega. El circuito del cerebro es equivalente al hardware. Pero también tenemos el equivalente humano del software. "Es decir, tenemos el procesamiento mental de las representaciones mentales, los significados, el condicionamiento, todo un nivel de procesamiento que tiene que ver con estas capacidades psicológicas", dice. Así como los errores de software son a menudo la causa de los problemas de nuestra computadora, nuestro procesamiento psicológico puede resolver nuestras placas base mentales, incluso cuando los circuitos subyacentes funcionan según lo diseñado. "Si nos enfocamos sólo en el nivel del cerebro, es probable que perdamos gran parte de lo que sucede en los trastornos mentales", dice.

El peligro de prestar demasiada atención a lo biológico es que se pueden pasar por alto importantes factores ambientales, de comportamiento y sociales que contribuyen a la enfermedad mental. "Al centrarnos demasiado en lo biológico, les estamos haciendo un flaco favor a los pacientes", dice Wakefield. Ve una señal de alerta en un estudio realizado por Steven Marcus, PhD, y Mark Olfson, MD, que encontró que el porcentaje de pacientes que reciben psicoterapia para la depresión disminuyó del 53,6 por ciento en 1998 al 43,1 por ciento en 2007, mientras que las tasas de uso de antidepresivos se mantuvieron aproximadamente. lo mismo (Archivos de psiquiatría general, 2010).

Una vista matizada

Mientras tanto, el área emergente de la epigenética podría ayudar a proporcionar un vínculo entre las causas biológicas y otras de las enfermedades mentales. La investigación en epigenética examina las formas en que los factores ambientales cambian la forma en que los genes se expresan. "Ciertos genes se activan o desactivan, se expresan o no, en función de las aportaciones ambientales", dice McNally.

Uno de los primeros experimentos clásicos de epigenética, realizado por investigadores de la Universidad McGill, descubrió que los cachorros de madres ratas negligentes eran más sensibles al estrés en la edad adulta que los cachorros que habían sido criados por madres cariñosas (Nature Neuroscience, 2004). Las diferencias podrían atribuirse a marcadores epigenéticos, etiquetas químicas que se adhieren a hebras de ADN y, en el proceso, activan y desactivan varios genes. Esas etiquetas no solo afectan a las personas durante su vida, sin embargo, al igual que el ADN, los marcadores epigenéticos pueden transmitirse de generación en generación. Más recientemente, el equipo de McGill estudió los cerebros de las personas que se suicidaron y descubrió que aquellos que habían sido abusados ​​en la infancia tenían patrones únicos de etiquetas epigenéticas en sus cerebros (Neurociencia de la naturaleza, 2009). "El estrés se mete debajo de la piel, por así decirlo", dice McNally.

En opinión de McNally, existe poco peligro de que los profesionales de la salud mental olviden la importancia de los factores ambientales para el desarrollo de una enfermedad mental. "Creo que lo que está sucediendo no es una batalla entre enfoques biológicos y no biológicos, sino una apreciación cada vez más matizada y sofisticada de las múltiples perspectivas que pueden iluminar la etiología de estas condiciones", dice.

Aún así, traducir esa visión matizada en mejoras en el diagnóstico y el tratamiento llevará tiempo. A pesar de décadas de investigación sobre las causas y tratamientos de las enfermedades mentales, los pacientes siguen sufriendo. "Las tasas de suicidio no han bajado. La tasa de prevalencia de muchos de estos trastornos, en todo caso, ha aumentado, no disminuido. Eso le indica que lo que hemos estado haciendo probablemente no sea adecuado", dice Insel.

Pero, agrega, hay buenas razones para mantener la esperanza. "Creo que, cada vez más, entenderemos el comportamiento en muchos niveles, y uno de ellos será fisiológico", dice Insel. "Eso puede tardar más en traducirse en nuevas terapias y nuevas oportunidades para los pacientes, pero está llegando".

Mientras tanto, según Insel y Kandel, los propios pacientes claman por mejores descripciones biológicas de los trastornos mentales. Describir las enfermedades mentales como disfunciones cerebrales ayuda a minimizar la vergüenza que a menudo se asocia con ellas, dice Kandel. "La esquizofrenia es una enfermedad como la neumonía. Verla como un trastorno cerebral la desestigmatiza inmediatamente".

Ciertamente, agrega Kandel, los factores sociales y ambientales son indudablemente importantes para comprender la salud mental. "Pero no actúan en el vacío", dice. "Actúan en el cerebro".

Es demasiado pronto para decir si algún día tendremos un análisis de sangre para la esquizofrenia o una técnica de escaneo cerebral que identifique la depresión sin ninguna duda. Pero los científicos y los pacientes están de acuerdo: cuanto más comprendamos sobre nuestro cerebro y nuestro comportamiento, mejor. "Tenemos un buen comienzo en la comprensión del cerebro", dice Kandel, "pero muchacho, tenemos un largo camino por recorrer".


Mecanismo molecular subyacente del trastorno bipolar

Un estudio colaborativo internacional dirigido por investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), con una importante participación de la Facultad de Medicina de Yokohama, la Facultad de Medicina de Harvard y la Universidad de California en San Diego, ha identificado el mecanismo molecular detrás de la eficacia del litio en el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar.

El estudio, publicado en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), utilizó células madre pluripotentes inducidas por humanos (células hiPS) para mapear la vía de respuesta del litio, lo que permitió identificar la patogénesis más amplia del trastorno bipolar. Estos resultados son los primeros en explicar la base molecular de la enfermedad y pueden apoyar el desarrollo de una prueba de diagnóstico para el trastorno, así como predecir la probabilidad de respuesta del paciente al tratamiento con litio. También puede proporcionar la base para descubrir nuevos fármacos más seguros y eficaces que el litio.

El trastorno bipolar es una condición de salud mental que causa cambios de humor extremos que incluyen altibajos emocionales (manía o hipomanía) y depresión (depresión) y afecta aproximadamente a 5.7 millones de adultos en los EE. UU. El litio es el primer tratamiento explorado después de los síntomas bipolares, pero tiene limitaciones significativas. Solo aproximadamente un tercio de los pacientes responden al tratamiento con litio, y su efecto solo se encuentra a través de un proceso de prueba y error que toma meses, y a veces años, para recetar el medicamento y monitorear la respuesta. Los efectos secundarios del tratamiento con litio pueden ser importantes, como náuseas, temblores musculares, entumecimiento emocional, latidos cardíacos irregulares, aumento de peso y defectos de nacimiento, y muchos pacientes eligen dejar de tomar el medicamento como resultado.

"El litio se ha utilizado para tratar el trastorno bipolar durante generaciones, pero hasta ahora nuestra falta de conocimiento sobre por qué la terapia funciona o no para un paciente en particular llevó a una dosificación innecesaria y retrasó la búsqueda de un tratamiento eficaz. Además, sus efectos secundarios son intolerable para muchos pacientes, lo que limita su uso y crea una necesidad urgente de medicamentos más específicos con riesgos mínimos ", dijo Evan Snyder, MD, Ph.D., profesor y director del Centro de Células Madre y Medicina Regenerativa de SBP, y senior autor del estudio. "Es importante destacar que nuestros hallazgos abren un camino claro para encontrar nuevos fármacos seguros y eficaces. Igualmente importante, nos ayudó a darnos una idea de qué tipo de mecanismos causan problemas psiquiátricos como estos".

"Nos dimos cuenta de que el estudio de la respuesta del litio podría usarse como un 'abrelatas molecular' para desentrañar la vía molecular de este complejo trastorno, que resulta no ser causado por un defecto en un gen, sino por la regulación postraduccional ( fosforilación) del producto de un gen, en este caso, CRMP2, una proteína intracelular que regula las redes neuronales ", agregó Snyder.

En las células hiPS creadas a partir de pacientes que responden y no responden al litio, los investigadores observaron una diferencia fisiológica en la regulación de CRMP2, lo que hizo que la proteína estuviera en un estado mucho más inactivo en los pacientes que respondían. Sin embargo, la investigación mostró que cuando se administró litio a estas células, se corrigieron sus mecanismos reguladores, restaurando la actividad normal de CRMP2 y corrigiendo la causa subyacente de su trastorno. Por lo tanto, el estudio demostró que el trastorno bipolar puede tener sus raíces en mecanismos fisiológicos, no necesariamente genéticos. Los conocimientos derivados de las células hiPS se validaron en muestras cerebrales reales de pacientes con trastorno bipolar (con y sin litio), en modelos animales y en las acciones de neuronas vivas.

"Este enfoque de 'abrelatas molecular', utilizando un fármaco que se sabe que tiene una acción útil sin saber exactamente por qué, nos permitió examinar y comprender la patogénesis subyacente del trastorno bipolar", dijo Snyder. "El enfoque puede extenderse a enfermedades y trastornos complejos adicionales para los que no comprendemos la biología subyacente, pero que tienen medicamentos que pueden tener algunas acciones beneficiosas, como depresión, ansiedad, esquizofrenia y otras que necesitan terapias más efectivas". no se puede mejorar una terapia hasta que uno sepa qué molecular realmente necesita ser reparado ".

Este estudio se realizó en colaboración con el Centro Médico de la Administración de Veteranos en La Jolla, la Universidad de California en San Diego, la Universidad de la ciudad de Yokohama, el Hospital General de Massachusetts, la Escuela de Medicina de Harvard, el Centro de Investigación Mailman del Hospital McLean, la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut, la Universidad de Pittsburgh. Medical Center, National Institute of Mental Health, Vala Sciences, Inc., Broad Institute of MIT y Harvard University, Dalhousie University, Beth-Israel Deaconess Medical Center y Oumlrebro University, Janssen Research & amp Development Labs, Waseda University y RIKEN.